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双免联合破局uHCC治疗，STRIDE方案中国队列获益数据闪耀亮相APASL。
近年来，随着免疫疗法的快速发展，不可切除肝细胞癌（uHCC）的一线治疗格局已全面革新，免疫联合治疗方案成为此类患者的标准一线治疗，显著改善了患者预后。此前，全球III期HIMALAYA研究已显示[1]，创新性STRIDE双免方案（单次Tremelimumab联合常规度伐利尤单抗）作为uHCC患者的一线治疗，取得了前所未有的长期总生存（OS）获益。
近日召开的第34届亚太肝病研究学会（APASL）年会上，基于STRIDE方案的中国本土IIIb期TREMENDOUS研究成功入选最新突破性摘要（LBA）[2]。此外，HIMALAYA研究的中国大陆人群扩展队列结果成功入选会议口头报告环节[3]。值此契机，医学界特邀复旦大学附属中山医院樊嘉院士、中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）秦叔逵教授、中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授以及中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授围绕STRIDE方案的研究数据、临床优势和安全性管理等问题发表各自见解。本文特此整理，以飨读者。
立足中国uHCC人群，突破性生存数据力证STRIDE方案临床优势
HIMALAYA研究全球队列结果显示，STRIDE方案一线治疗的5年OS率达19.6%[1]。今年APASL年会上，基于STRIDE方案的TREMENDOUS研究以及HIMALAYA研究中国大陆人群扩展队列结果双双亮相，进一步证实了STRIDE方案在中国人群中的显著优势[2,3]。
疗效亮眼，长生存曙光初现
作为TREMENDOUS研究的Leading PI，樊嘉院士指出，STRIDE方案在疗效和安全性方面相较于国内目前常用的uHCC一线治疗方案展现出显著优势。TREMENDOUS研究数据显示，STRIDE方案展现出显著的抗肿瘤活性和OS获益趋势，客观缓解率（ORR）达34%，9个月OS率高达80.7%[2]，显著优于传统治疗模式。
表1 TREMENDOUS 研究STRIDE方案组疗效数据
HIMALAYA中国大陆扩展队列研究同样揭示了STRIDE方案的长期生存价值，STRIDE组中位OS达20.04个月，较索拉非尼组（11.86个月）显著延长（风险比HR=0.76）[3]。值得注意的是，HIMALAYA研究长期随访数据显示，STRIDE组5年OS率达19.6%，而索拉非尼组仅为9.4%[4]。
图1 HIMALAYA研究中国大陆患者扩展队列OS数据
作为HIMALAYA研究和TREMENDOUS研究的PI，赵宏教授同样表示，TREMENDOUS研究结果和HIMALAYA研究长生存数据相互印证，进一步证实了STRIDE方案可为全球uHCC患者带来显著生存获益。此外，赵宏教授对STRIDE方案在中国uHCC人群中的疗效充满信心，相信其有望突破uHCC患者的2年生存期瓶颈，为患者带来新希望。
贴合中国临床实际，覆盖高危人群
针对纳入人群特征，樊嘉教授特别强调，两项研究纳入的巴塞罗那肝癌分期（BCLC）C期患者比例均超过70%（TREMENDOUS研究74.0%，HIMALAYA研究78.3%），乙型肝炎病毒（HBV）感染人群占比分别为78.3%和83.3%[2,3]，高度契合中国肝癌患者以晚期、病毒性肝炎为主的特征，进一步验证了STRIDE方案对于中国患者的有效性。
STRIDE方案安全性优势凸显：双免联合方案的“精准爆破”策略
机制协同，安全性良好可控
近年来，免疫治疗深刻改变了恶性肿瘤治疗的临床实践。然而，在给患者带来生存获益的同时，伴随而来很多新问题，其中就包括免疫介导不良反应（imAE）的发生。然而，STRIDE方案通过机制优化与用药策略调整，实现了疗效与安全性的良好平衡。针对STRIDE方案的联合作用机制，赵宏教授进行了分析与解读。Tremelimumab作为CTLA-4抑制剂，主要作用于抗肿瘤免疫效应的起始阶段，可诱导T细胞增殖和活化，降低负性调节T细胞（Treg）活性；而度伐利尤单抗作为PD-L1抑制剂，主要作用于免疫效应阶段，可维持和放大活化的免疫反应，增强抗肿瘤免疫作用[5]。
对于这一协同作用机制，秦叔逵教授将其形象地比喻为“雷管”方案。他指出，STRIDE方案通过“雷管效应”优化了双免协同机制。这种“爆破式”设计既保留了抗肿瘤活性，又减少了持续暴露带来的毒性。数据显示，TREMENDOUS研究中，≥3级imAE发生率为11.3%[2]，HIMALAYA研究中国大陆扩展队列中任意级别imAE发生率为21.7%[3]，这些结果均提示，STRIDE方案并未显著增加免疫毒性，且大部分imAE可管可控。
分层管理，全程安心护航
针对不良事件的全程高效管理，秦叔逵教授强调，尽管STRIDE方案安全性良好，但在临床中使用 时仍需需高度重视免疫性肝炎、肺炎等潜在不良事件的管理。具体而言，在免疫治疗前，临床医生需向患者充分说明imAE的潜在临床表现（如皮疹、腹泻等），并强调定期复查（包括血常规、肝肾功能、甲状腺功能等）的重要性，指导患者早期识别症状并及时报告异常情况。治疗过程中，应尽可能实施动态监测，采用CTCAE分级系统评估不良反应严重程度，重点关注≥2级事件，并通过实验室检查、影像学评估及症状体征监测实现imAE的早发现与早干预。若出现3-4级严重imAE（如免疫性肺炎、心肌炎等），需立即暂停免疫治疗，及时启动多学科会诊（MDT），根据指南推荐使用糖皮质激素或联合免疫抑制剂等手段进行干预，并严格遵循剂量调整及再挑战原则。近年来，《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》等规范性文件的更新及继续教育培训的推广，为临床医生提供了标准化的处理路径，显著提升了imAE的规范化管理水平。
不止“长生存”与用药安全：STRIDE方案助力患者多重临床获益
随着晚期HCC一线治疗方案的选择愈加丰富，陈敏山教授强调，在疗效优先的情况下还需兼顾安全、可及与患者负担等重要因素。
OS获益与深度缓解并重
目前在uHCC乃至恶性肿瘤治疗领域，OS作为肿瘤临床研究疗效评估的“金标准”，始终是指导治疗方案选择的核心依据之一。STRIDE方案凭借其突破性研究数据，重新定义了uHCC一线治疗的生存获益标杆。HIMALAYA研究全球数据显示，STRIDE组5年OS率达19.6%，显著优于索拉非尼组的9.4%（HR=0.76），首次在肝癌领域实现接近手术切除的长期生存效果[1]。值得注意的是，中国港台队列中，STRIDE组中位OS为29.4个月（vs 10.3个月），3年OS率为49.2%（vs 14.8%）；中国大陆扩展队列中，STRIDE组中位OS为20.04个月（vs 11.86个月）[3]；TREMENDOUS研究则显示中国患者9个月OS率高达80.7%[2]。这些数据从多维度形成完整证据链，系统论证了STRIDE方案的长生存优势。
此外，在追求生存获益的同时，STRIDE方案展现出卓越的抗肿瘤活性，能够为患者带来深度和持久的缓解。HIMALAYA研究与TREMENDOUS研究共同证实，STRIDE方案治疗中国uHCC患者的中位至缓解时间（TTR）仅2.17个月，中国人群ORR超过30%，疾病控制率（DCR）超过65%[2]。这种快速缩瘤效应不仅为患者赢得后续局部治疗或转化手术的机会，更提示其通过持续免疫激活实现深度缓解的生物学特性。值得关注的是，STRIDE组中达到疾病控制的患者5年OS率达到28.7%，肿瘤缩小≥G2（即＞25%）的患者5年OS率高达50.7%，进一步印证了深度缓解与长期生存的正向关联。这一双重优势使其成为兼具生存获益与转化潜力的优选方案。
安全性与生活质量提升兼顾
在恶性肿瘤系统治疗领域，安全性同样是平衡疗效与风险的核心决策要素。HIMALAYA全球研究数据显示，STRIDE方案组严重治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为17.5%，因AE导致的停药率13.7%[1,6]。针对中国人群的扩展队列分析进一步验证其安全性优势：≥3级TRAE发生率约为30%[2,3]，因AE停药率低至5%-8%[2,3,6]，且未观察到肝脏毒性加重或出血风险增加[7]，这一安全性特征对于合并肝硬化或门脉高压症的患者中尤为关键。
樊嘉教授指出，我国肝细胞癌患者中约80%-90%合并肝硬化，部分患者还会存在食管胃底静脉曲张等并发症[8]，此类人群使用抗血管生成药物存在禁忌或具有较高出血风险。樊嘉院士强调，STRIDE方案无出血之虞，安全性更佳，为门脉高压等高危患者提供了更安全的治疗选择。这种独特的安全性特征不仅拓宽了适用人群范围，更为后续多线治疗保留了机会窗口。总体而言，STRIDE方案兼顾疗效与安全性，有望成为我国uHCC患者的治疗优选。
更重要的是，STRIDE方案的优势不仅体现在生存数据上，更反映在患者生活质量的全面提升。STRIDE方案方案在总体健康状况（GHS/QoL）、角色功能、情绪状态等维度均产生具有临床意义的改善[9]。这种身心状态的同步优化，显著增强了患者对长期治疗的耐受性和依从性，为后续局部治疗（如放疗桥接）或系统治疗创造了有利条件。
未来展望：STRIDE方案有望成为突破两年生存瓶颈的“中国答案”
目前，基于卓越的疗效-安全性平衡，STRIDE方案已获《中国临床肿瘤学会（CSCO）肝细胞癌诊疗指南（2024）》、《NCCN肝细胞癌临床实践指南》以及《APASL肝癌系统治疗指南》等国内外权威指南一致推荐，作为uHCC一线标准治疗方案[9-11]。
作为两项关键临床研究的PI，赵宏教授对STRIDE方案的长期疗效价值充满信心。他指出，从机制看，Tremelimumab通过抑制Treg细胞、激活效应T细胞，与度伐利尤单抗形成“免疫双驱动”，这种协同效应可能打破HCC患者两年生存“瓶颈”。此外，赵宏教授特别指出，未来需进一步探索STRIDE方案与局部治疗（如TACE、放疗）的序贯策略，推动更多晚期患者获得根治可能。总而言之，STRIDE方案的出现，标志着uHCC治疗正在从“单一免疫通路抑制”迈向“免疫微环境重塑”的新阶段。随着真实世界数据的积累和联合策略的优化，中国肝癌诊疗有望在全球舞台上书写新的篇章。
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参考文献：
[1]Rimassa L, et al. Five-year overall survival (OS) and OS by tumour response measures from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). 2024 ESMO 947MO.
[2]Fan J, et al. Durvalumumab and tremelimumab as first-line treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: interim analysis of an open-label, multi-center phase IIIb study (TREMENDOUS study). 2025 APASL LBA003.
[3]Qin S, et al. 2025 APASL OP0102.
[4]Rimassa L, et al. Five-year overall survival (OS) and OS by tumour response measures from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). 2024 ESMO 947MO.
[5]Kudo M. et al. Scientific Rationale for Combination Immunotherapy of Hepatocellular Carcinoma with Anti-PD-1/PD-L1 and Anti-CTLA-4 Antibodies. Liver Cancer. 2019;8(6):413-426.
[6]Abou-Alfa GK, et al. Tremelimumab Plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2100070.
[7]Sangro B, et al. Four-year overall survival update from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024;35(5):448-457.
[8]中国抗癌协会肝癌专业委员会.中国肿瘤整合诊治指南(CACA)-肝癌部分[J].肿瘤综合治疗电子杂志, 2022, 8(3):33.
[9]NCCN临床实践指南：肝细胞癌（2024.v4）.
[10]中国临床肿瘤学会（CSCO）肝细胞癌诊疗指南（2024）.
[11]2024 亚太肝脏研究学会（APASL）肝癌系统治疗指南.
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