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Introduction
高胆固醇血症是引起动脉粥样硬化性心血管疾病的重要诱因，同时，血液中胆固醇的异常积累也会引起肝脏脂质代谢紊乱，从而诱发肝脂肪变性损伤。血液中胆固醇的代谢以脂蛋白为主要载体，肝肠系统在脂蛋白的生成及转运过程中发挥了重要作用，因此该系统也成为了改善血脂异常和非酒精性肝损伤的重要靶点。近年来，国家食疗策略主张以膳食成分及食源活性化合物来干预慢性疾病，为慢性疾病的预防提出了新的思路，特别是生物活性肽这类无毒副作用、生产成本低且环境友好的小分子活性化合物，已成为改善心血管疾病的潜在功能因子。
鲢鱼是世界范围内一种重要的淡水养殖鱼类，产量巨大。然而，在许多国家和地区，鲢鱼作为入侵物种被大量捕杀、废弃，资源浪费严重。即使在主要的淡水水产品消费国，鲢鱼也主要以鲜销或鱼糜制品的形式为主，市场价值较低。鱼肉作为鲢鱼鱼体的主要部分，蛋白含量高，是生产生物活性肽的优质蛋白来源。因此，从鲢鱼鱼肉蛋白中制备获得具有心血管疾病预防功效的生物活性肽对于我国食品健康产业发展和鲢鱼资源的高值化利用都具有重要意义。
扬州大学食品科学与工程学院的王凯博士、中国农业大学食品科学与营养工程学院的罗永康教授等从鲢鱼鱼肉蛋白中制备获得了具有降血脂效果的新型多肽，并采用载脂蛋白E基因敲除（apoE-/-）小鼠模型系统评价了鲢鱼鱼肉蛋白肽对动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝的改善效果，进一步通过组学及分子生物学技术从肝肠胆固醇代谢层面阐明了作用机制。
Results and Discussion
鲢鱼鱼肉蛋白肽（SCH）改善了apoE-/-小鼠血脂组成
血液脂质主要以胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）为主，血液中存在的两种主要脂蛋白类型：低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）负责脂质在各器官间的转运。其中，HDL负责将胆固醇从外周组织输送到肝脏进行代谢和外排，有益于减少机体的胆固醇积累，而LDL则是动脉粥样硬化的危险因子，氧化后易引起内皮损伤和脂质斑块形成。本研究中SCH的干预（图1）显著降低了模型小鼠血清中TC、TG和LDL-C的水平，提高了HDL-C的含量，改善脂蛋白组成，具有明显的降血脂效果。
图1 SCH改善apoE-/-小鼠血脂谱
鲢鱼鱼肉蛋白肽（SCH）延缓apoE-/-小鼠动脉脂质斑块形成并改善肝脂肪变性
血脂异常是引起动脉粥样硬化斑块和肝脂肪变性的重要因素。由图2A可见，高血脂小鼠血管主动脉部分出现大面积斑块，血管损伤严重，同时肝脏（图2C）出现明显的脂滴空泡（黑色箭头处）。而不同剂量的SCH干预后显著降低了模型小鼠血管斑块面积，抑制肝脏的脂质积累，具有明显的剂量效应关系。以上结果表明，SCH能够通过改善血脂异常来缓解apoE-/-小鼠动脉粥样硬化及肝脂肪变性损伤。
图2 SCH缓解apoE-/-小鼠动脉粥样硬化及肝损伤
转录组学揭示SCH通过肝-肠胆固醇代谢途径改善血脂异常
为进一步揭示SCH改善血脂异常的机制，对脂蛋白代谢的中枢器官肝脏进行了转录组分析，结果发现与正常组小鼠相比，模型小鼠共鉴定得到505个差异表达基因（图3A），而SCH干预后，模型小鼠肝组织中365个基因的表达变化出现显著差异（图3B）。对差异表达基因进行归类富集后筛选得到了11个显著差异共调节基因（图3C），这些基因主要参与了脂蛋白合成及胆汁酸的代谢调控。通过分子生物学方法进行验证后发现（图3D-3E）SCH促进了胆汁酸和合成及外排基因的表达，并抑制了极低密度脂蛋白（VLDL）的形成来减少肝脂和血脂的积累。
图3 SCH对不同组小鼠肝脏胆固醇代谢调控基因表达水平的影响
对小肠组织的基因检测发现，SCH能够一定程度上通过促进跨肠胆固醇外排相关基因的表达（图4）来减少血液中胆固醇的积累，改善血脂状态。
图4 SCH对不同组小鼠肠道跨肠胆固醇外排进程中关键基因表达的影响
Conclusion
本研究表明，SCH能够有效缓解apoE-/-小鼠动脉粥样硬化和肝脏脂肪变性损伤。其潜在机制与SCH对肝肠胆固醇代谢系统的调节作用有关：SCH促进肝脏中胆固醇向胆汁酸的转化及外排，同时抑制肝脏中VLDL的产生，维持循环系统胆固醇稳态。此外，SCH促进了跨肠胆固醇外排进程对降低模型小鼠血脂水平也有一定作用。这些发现为SCH在改善动脉粥样硬化和脂肪肝疾病中的应用提供了新的理论依据。
第一作者
王凯，扬州大学食品科学与工程学院讲师、工学博士、硕士生导师、中国农业大学-加拿大阿尔伯塔大学联合培养博士。主要从事功能性水产品及功能乳品的开发、生物活性肽与慢性病预防的关系及机理性研究等。在国内外期刊公开发表学术论文20余篇，以第一作者发表论文11 篇，其中SCI收录10 篇。参与国家自然科学基金、国家重点研发项目及现代农业产业技术体系建设专项项目等多项。
通信作者
罗永康，中国农业大学食品科学与营养工程学院教授、博士、博士生导师。山东省泰山学者蓝色产业计划专家，国家现代农业产业技术体系大宗淡水鱼加工研究室质量安全与营养品质评价岗位科学家，国家淡水鱼加工技术研发分中心（北京）主任，中国水产品流通加工协会第五、六届理事会专家委员会委员，中国水产学会水产加工和综合利用专业委员会委员；中国畜产品加工研究会常务理事，生化与综合利用分会副主任。主要从事动物资源高效利用技术与理论研究，动物蛋白（肽）功能成分的制备与分离提取及功能特性的研究，畜水产品的贮藏保鲜与品质控制技术研究，畜水产品加工副产物高值化利用技术研究与产品开发。在国内外各类期刊上发表论文300余篇，其中在国际期刊上以第一作者或通信作者发表SCI论文100余篇。
Silver carp muscle hydrolysate ameliorated atherosclerosis and liver injury in apoE-/- mice: the modulator effects on enterohepatic cholesterol metabolism
Kai Wanga,b, Zixin Fua, Yuqing Tana, Hui Honga, Jianping Wuc, Yongkang Luoa,*
a Beijing Laboratory for Food Quality and Safety, College of Food Science and Nutritional Engineering, China Agricultural University, Beijing 100083, China
b College of Food Science and Engineering, Yangzhou University, Yangzhou 225127, China
c Department of Agricultural, Food and Nutritional Science, University of Alberta, Edmonton T6G 2P5, Canada
*Corresponding author.
Abstract
Atherosclerosis (AS) is a major cause of cardiovascular diseases (CVDs) and a strong link with hepatic steatosis. Silver carp muscle hydrolysate (SCH) possess various beneficial activities but its effect on AS and hepatic steatosis is yet unknown. This study aimed to investigate the effects of SCH on AS lesions and hepatic steatosis using apoE-/- mice. Results showed that SCH significantly reduced the vascular AS plaques and alleviated hepatic steatosis lesions in apoE-/- mice. Consistent with this, the lipid levels both in circulation and liver were lowered by SCH. The mechanism analysis showed SCH down-regulated the expression of genes involved in lipoproteins production while up-regulated the expression of genes related to reverse cholesterol transport (RCT) in liver. Meanwhile, SCH remarkably promoted transintestinal cholesterol excretion (TICE) process in intestine, partly contributing to the reduction of blood lipids. The peptide profile data indicated LYF, HWPW, FPK, and YPR are the main peptides in SCH that play a vital role in alleviating AS lesions and hepatic steatosis. Our findings provided new knowledge for the application of SCH in ameliorating CVDs and liver diseases.
Reference:
WANG K, FU Z X, TAN Y Q, et al. Silver carp muscle hydrolysate ameliorated atherosclerosis and liver injury in apoE-/- mice: the modulator effects on enterohepatic cholesterol metabolism[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(6): 3325-3338. DOI:10.26599/FSHW.2023.9250018.
本文编译内容由作者提供
编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇
封面图片：图虫创意
为深入探讨未来食品在大食物观框架下的创新发展机遇与挑战，促进产学研用各界的交流合作，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心、国家市场监督管理总局技术创新中心（动物替代蛋白）及中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志、《Journal of Future Foods》杂志主办，西华大学食品与生物工程学院、四川旅游学院烹饪与食品科学工程学院、四川轻化工大学生物工程学院、成都大学食品与生物工程学院、成都医学院检验医学院、四川省农业科学院农产品加工研究所、中国农业科学院都市农业研究所、四川大学农产品加工研究院、西昌学院农业科学学院、宿州学院生物与食品工程学院、大连民族大学生命科学学院、北京联合大学保健食品功能检测中心共同主办的“第二届大食物观·未来食品科技创新国际研讨会”即将于2025年5月24-25日在中国 四川 成都召开。
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