突破常规，砥砺前行，靶向PSMA诊疗开启前列腺癌精准诊疗新篇章

前言

近年来，随着新型诊断技术和治疗手段的不断涌现，精准诊疗已成为肿瘤管理的新趋势。其中，以前列腺特异性膜抗原（PSMA）为靶点的放射配体疗法（RLT）凭借其精准靶向、高效杀伤的特性，迅速崛起为前列腺癌治疗领域的新星，它与相关诊断技术PSMA-PET/CT共同引领着前列腺癌精准诊疗迈向新高度，相关研究探索层出不穷。为进一步推动国内前列腺癌诊疗的精准化发展，医脉通特邀浙江省肿瘤医院易贺庆教授、重庆大学附属肿瘤医院陈晓良教授、南京医科大学第一附属医院李杰教授，就前列腺癌精准诊疗领域一系列研究进行了深入解读和精彩点评，为临床医生提供前沿视角，为患者带来新的希望。

精准诊断

PSMA-PET让PC病灶无处遁形

在常规影像学检查无转移的高危生化复发前列腺癌患者中的PSMA-PET/CT结果1

JAMA Netw Open. 2025 Jan 2;8(1):e2452971（IF 10.5）

研究背景与目的

3期随机试验EMBARK评估了恩扎卢胺联合或不联合亮丙瑞林治疗高危非转移性激素敏感性前列腺癌的效果。入组资格依据常规影像学检查，与PSMA-PET/CT相比，常规影像学检查对转移性疾病的检出可能存在不足。本项回顾性研究旨在描述在符合EMBARK试验的患者队列中通过PSMA-PET/CT获得的肿瘤分期信息。

研究设计

这项事后回顾性横断面研究纳入来自2016年9月15日至2021年9月27日进行的4项前瞻性研究的182名患者。所有患者在根治性前列腺切除术（RP）、根治性放疗（dRT）或挽救性放疗（SRT）后均生化复发。纳入标准为前列腺特异性抗原（PSA）水平升高大于1.0ng/mL（RP和SRT后）或高于最低值2.0ng/mL（dRT后），PSA倍增时间为9个月或更短，血清睾酮水平为150ng/dL或更高。排除标准为常规影像学检查显示远处转移性疾病及既往接受激素或系统治疗。分析于2023年1月至2024年7月进行。在常规影像学检查的非转移性疾病患者中，获得PSMA-PET/CT分期数据。

研究结果

从初筛的2002名患者中纳入182名（PET/CT扫描时的中位年龄为69岁[IQR，64-73岁]）进行分析，RP后患者（n=91）、dRT后患者（n=39）、RP和SRT后患者（n=52）以及总体人群的中位PSA水平分别为2.4ng/mL（IQR，1.4-4.8 ng/mL）、6.9ng/mL（IQR，3.5-18.5ng/mL）、2.6 ng/mL（IQR，1.6-5.2ng/mL）和2.8ng/mL（IQR，1.7-6.6ng/mL）。四组患者中，PSMA-PET/CT结果呈阳性的比例分别达80%、92%、85%和84%，PSMA-PET/CT检测到任何远处转移性疾病（miTxNxM1）的比例分别为34%、56%、60%和46%，检测到多发转移性疾病（≥5个病灶）的比例分别为19%、36%、23%和24%。

PSMA-PET/CT检测的分期数据

研究结论

在一组常规影像学检查无转移性疾病的高危激素敏感性前列腺癌患者中，84%的患者PSMA-PET/CT结果为阳性，46%的患者检测到M1病变，24%的患者发现多发转移性疾病（≥5个病灶），这表明，常规影像学检查低估了高危非转移性激素敏感性前列腺癌的分期。这些结果支持了PSMA-PET/CT在前列腺癌临床和试验干预中对患者选择的作用。未来需要进一步的研究来评估其独立的预后价值和在治疗指导中的用途。

易贺庆教授点评：

PSMA是一种II型跨膜糖蛋白，在90%~95%前列腺癌细胞膜上过度表达，其表达水平是正常组织的100~1000倍2，这种特性促使它成为了前列腺癌诊疗的优选靶点。PSMA-PET/CT就是利用放射性核素（如68Ga）标记的PSMA靶向探针，实现与前列腺癌细胞表面PSMA靶点的特异性结合，PET/CT 探测到β+衰变产生的γ射线，精准识别病灶部位。前列腺癌根治性治疗后生化复发监测是PSMA-PET/CT最成熟的应用场景之一，本项研究结果显示，在常规影像检查判定无转移性的复发患者中，使用PSMA-PET/CT能检测到46%的患者存在远处转移。这表明，PSMA-PET/CT能识别常规影像检查无法检测到的微小病灶，显著提高转移性病灶的检出率。PSMA-PET具有较高的灵敏度和特异性，能实现全身显像，帮助医生准确、全面地了解病灶分布情况，也可用为前列腺癌的早期诊断、分期评估、复发监测以及治疗效果评估提供重要依据。PSMA-PET 在前列腺癌患者诊疗路径中的临床相关性越来越高,应用也越发广泛。

早在2023年前列腺癌第4工作组（PCWG4）召开的会议上3，就已提出将PSMA-PET/CT作为评估疾病缓解的影像学标准之一，初步拟定了：完全缓解（没有PSMA阳性病灶）、部分缓解、疾病稳定和疾病进展（2个新发PSMA阳性病灶，不是病灶摄取或SUV值增加）的标准。应用该标准评估PRINCE研究结果显示3，PCWG4 检测到影像学定义的进展早于 PCWG3，中位影像学无进展生存期（rPFS）分别为9.4 (5.6 - 13.7)月和19.9（8.2-不可评估) 月。PCWG4评价标准相较于PCWG3不仅能更早检测出疾病进展，还与总生存期（OS）有更好的相关性，但PCWG4标准仍需在更大的队列中验证。对标近年来发展迅速的靶向PSMA-RLT，PSMA-PET的 SUV值可作为预后评估的重要参考指标，VISION研究中显示SUVmean值越高的患者接受177Lu-PSMA-617治疗后的rPFS和OS可显著延长至14.1和21.4个月4。从而可见，PSMA-PET/CT在前列腺癌诊断、疗效监测等方面具有重要意义，应该将其作为常规影像学检查的重要补充工具，从而制定更加精准的治疗方案。

疗效显著

RLT或成为早期mCRPC治疗优选

177Lu-PSMA-RLT在经ARPI治疗而未经紫杉烷类化疗的mCRPC中的一线及二线应用5

Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2025 Jan 13. (IF 8.6)

研究目的

177Lu-PSMA-RLT已被欧洲药品管理局（EMA）批准用于经雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和紫杉烷类化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。目前正在研究其对未接受过紫衫烷类化疗的mCRPC患者的治疗影响。

研究方法

我们依据FRAMCAP数据库，详细分析了¹⁷⁷Lu-PSMA治疗既往接受ARPI而未接受紫杉烷类化疗的mCRPC患者的无进展生存期（PFS）和OS结果。我们将这些结果与当前的标准治疗方案（ARPI或紫杉烷类）进行了比较，无论患者此前接受的是何种分期检查手段。

研究结果

在269名mCRPC患者的一线或二线治疗中，11%接受了¹⁷⁷Lu-PSMA，57%接受了ARPI，33%接受了多西他赛。¹⁷⁷Lu-PSMA组和ARPI组患者的基线特征无显著差异，但与多西他赛组患者相比，¹⁷⁷Lu-PSMA组患者更年长，接受的系统治疗更少，且ECOG表现评分为1-2的比例更高。生存结果显示，¹⁷⁷Lu-PSMA治疗相较于ARPI治疗的PFS（13.3个月vs 8.2个月，HR 0.70，P=0.16）和OS（68.9个月 vs 39.1个月，HR 0.64，P=0.2）在数值上更具优势。在多变量Cox回归模型中，¹⁷⁷Lu-PSMA治疗在PFS和OS方面均显著优于ARPI（P均<0.05）。与多西他赛相比，¹⁷⁷Lu-PSMA治疗也观察到更长的PFS（13.3个月 vs 8.1个月，HR 0.46，P<0.01）和OS（68.9个月 vs 27.3个月，HR 0.34，P<0.01），在进行多变量调整后，¹⁷⁷Lu-PSMA治疗的OS优势仍然显著（P<0.01）。

¹⁷⁷Lu-PSMA对比ARPI的PFS和OS结果

¹⁷⁷Lu-PSMA对比多西他赛的PFS和OS结果

研究结论

这项回顾性单中心研究纳入了相当比例倾向于¹⁷⁷Lu-PSMA治疗的患者，结果表明，在既往接受ARPI而未接受过紫衫烷类化疗的mCRPC 患者中，相比ARPI或多西他赛治疗，177Lu-PSMA治疗能够延长患者PFS和OS，可考虑作为早期mCRPC患者的治疗选择。

陈晓良教授点评：

以¹⁷⁷Lu-PSMA-617为代表的RLT是前列腺癌领域备受关注的创新疗法，它可精准识别表达PSMA的癌细胞并与之结合，在癌细胞中内化并辐射出足以杀死癌细胞的β射线，使癌细胞的DNA断裂，从而实现精准治疗前列腺癌的目的，同时减少对正常组织的损伤。与传统的前列腺癌治疗方法相比，RLT具有杀伤力强、精准靶向、损伤有限等优点, 已被国内外指南推荐用于mCRPC的治疗。

既往III期临床试验VISION研究表明177Lu-PSMA-617能为接受过ARPI+化疗的mCRPC患者带来显著的生存获益（OS：15.3个月 vs 11.3个月；rPFS：8.7个月 vs 3.4个月；P均<0.001）6，随后PSMAfore研究进一步证实了177Lu-PSMA-617能显著延长未经化疗的mCRPC患者的rPFS（12.02个月vs 5.59个月，HR 0.43，95%CI 0.33-0.54）7。本项研究是从真实世界出发，对比了177Lu-PSMA-617与ARPI、多西他赛在未接受紫杉烷类化疗的早期mCRPC患者中的治疗效果。结果表明，相比ARPI或多西他赛这类常规治疗方案，177Lu-PSMA-617治疗能够进一步延长患者的PFS和OS。这一结果证实了177Lu-PSMA-617的有效性，为其早期临床应用提供了进一步的证据支持。

联合出击

不同核素RLT助力疗效升级

225Ac-PSMA-617在¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗反应不充分的mCRPC患者中的增强应用：前瞻性登记研究的结局和安全性评估（REALITY研究）8

Clin Nucl Med. 2025 Apr 1;50(4):e202-e206. (IF 9.6)

研究背景

尽管¹⁷⁷Lu-PSMA-617是 mCRPC治疗领域的一个重要里程碑，但仍有一些患者对这种治疗反应不佳，且后续治疗选择有限。对此，通过α粒子核素²²⁵Ac-PSMA-617增强¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗，可能是一种提升疗效的有效策略。本研究旨在评估在¹⁷⁷Lu-PSMA-617单药治疗反应不佳的患者中，²²⁵Ac-PSMA-617增强治疗的结局和安全性。

研究对象与方法

本研究纳入一项前瞻性登记研究中的51名mCRPC患者，这些患者均接受了¹⁷⁷Lu-PSMA-617单药治疗且反应不佳，随后开始接受²²⁵Ac-PSMA-617增强治疗，治疗剂量根据患者个体特征进行调整。研究评估了生化反应、PFS和OS。不良事件根据不良事件通用术语标准（CTCAE v.5.0）进行评估。

研究结果

在接受²²⁵Ac-PSMA-617增强治疗后，51名患者中有24名（47.1%）出现部分缓解，16名（31.4%）病情稳定，11名（21.6%）病情进展。中位PFS和OS分别为6.3个月和9.1个月。在开始增强治疗后，大多数患者的CTCAE分级保持稳定。严重不良事件较少，且没有发生因副作用而终止治疗的情况。

接受²²⁵Ac-PSMA-617增强治疗后的OS和PFS结果

研究结论

²²⁵Ac-PSMA-617增强治疗似乎是¹⁷⁷Lu-PSMA-617单药治疗失败后患者的有效升级治疗选择，代表了一种同时满足抗肿瘤效果和可耐受副作用的有前景方法。

李杰教授点评：

近年来，¹⁷⁷Lu-PSMA-617的突破性进展掀起了靶向PSMA-RLT治疗前列腺癌的浪潮。除了177Lu等β粒子核素治疗，以225Ac为代表的α粒子核素也引起了临床广泛关注，相关研究SatisfACtion试验（225Ac-PSMA-R2）、AcTFirst试验（²²⁵Ac-PSMA-617）正在积极开展中9,10。

α 粒子核素因传能线密度（LET）高、细胞毒性强、射线路径短等特点，在治疗微小转移病灶方面极具潜力11。因此，对于β粒子核素治疗不佳的患者，进一步联合α 粒子核素治疗可能进一步增强治疗效果。本项研究即探索了这两种核素序贯联合治疗的可能性，在接受¹⁷⁷Lu-PSMA-617单药治疗且反应不佳的患者中，经过²²⁵Ac-PSMA-617增强治疗后，部分缓解率能达到47.1%，且安全性良好。这一结果为RLT的临床应用提供了新思路，期待未来更大规模的前瞻性研究进一步证实这种联合方案的有效性和安全性，以丰富mCRPC的治疗选择。

总结

在肿瘤精准诊疗的趋势下，以PSMA为靶点的诊疗技术正成为前列腺癌管理的新兴力量。近年来，该领域不断取得突破性进展，从精准诊断到高效治疗，从单药应用到联合方案，PSMA-PET/CT和RLT正逐步革新前列腺癌的诊疗模式，开启了前列腺癌精准诊疗新篇章。相信未来随着相关探索的不断深入，靶向PSMA诊疗模式的临床应用也将日益成熟，最终造福更多前列腺癌患者。

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