*仅供医学专业人士阅读参考
从病例实践看德曲妥珠单抗：揭示其在HER2阳性及低表达晚期胃癌中治疗的临床价值
胃癌作为中国常见的恶性肿瘤之一[1]，其死亡率虽在近年来因早筛、早诊及综合治疗理念的推进而有所下降，但仍占据全球癌症死亡率的第2位。胃癌治疗策略的不断探索与创新对于改善患者预后，提高胃癌的生存率至关重要。在此背景下，为推动我国胃癌诊疗的规范化建设，加强不同区域医生间的经验交流，并促进消化道肿瘤治疗新理念的推广，由中国老年学和老年医学学会精心策划的消化道肿瘤治疗专家论坛，适时推出了“突破·胃来可期”—胃癌靶向治疗全程管理治疗理念优化项目。该项目旨在搭建一个专业的交流平台，聚焦于胃癌治疗领域的前沿进展，让医生们能够分享真实的规范化诊疗经验，为患者提供更精准、更有效的治疗，共同为提升我国胃癌诊疗水平、改善患者预后贡献。
本期“突破*胃来可期”将分享1例HER2阳性和1例HER2低表达晚期胃癌患者的全程诊疗经过，期望为临床诊疗实践提供参考。第一个病例由北京大学肿瘤医院提供，第二个病例由复旦大学附属中山医院提供。
病例介绍
病例1：北京大学肿瘤医院
一、基本情况
患者男性，59岁，既往2型糖尿病5年
病史回顾：2022年3月，患者出现间断腹痛、腹泻。2022年4月于外院行胃镜检查“胃体小弯侧近后壁0.3cmx1cm溃疡”，病理提示“胃腺癌，Lauren肠型”。胸腹盆CT提示“左锁骨上淋巴结增大（15mm*6mm），胃底贲门占位，胃癌（T4aN2），肝内占位”；肝核磁提示“肝内多发小结节，转移待排”；腹腔镜探查提示“未见癌细胞”。临床分期：cT4aN2M1，Ⅳ期。
图1 CT检查
二、治疗经过
01
一线治疗：
治疗方案：2022年4月26日-2022年5月9日，行白蛋白紫杉醇+奥沙利铂+卡培他滨（2周期）。
手术治疗：2周治疗后，由于突发胃穿孔，于2022年5月14日行根治性全胃切除。
术后病理：中分化管状腺癌，浸润浆膜下层；脉管断端/神经侵犯（-）；TRG分级：2级；食管断端可见癌；淋巴结转移（2/9）。术后分期：ypT3N1。免疫组化：HER2（3+)、错配修复功能正常（pMMR）、细胞程序性死亡配体1（PD-L1）（CPS 30）、Cmet（2+）、表皮生长因子受体（EGFR）（2+）。
术后治疗：行白蛋白紫杉醇+奥沙利铂+卡培他滨治疗方案（2周期）。
不良反应：骨髓抑制Ⅳ度。
无进展生存期（PFS）：3个月
02
二线治疗：
治疗方案：2022年7月19日-2022年9月6日，行卡培他滨+曲妥珠单抗+细胞程序性死亡受体1（PD-1）免疫治疗方案（3周期）。
疗效评估：2周期后评效疾病稳定（SD）。
不良反应：乏力、低蛋白血症等。
复发转移：2023年2月2日，新发骨转移（T2），评效疾病进展（PD）。
PFS：6个月。
03
三线治疗：
治疗方案：2023年3月7日-2023年4月20日，行维迪西妥单抗（4周期）。2023年5月4日-2023年6月1日，继续行维迪西妥单抗（3周期）。
疗效评估：4周期评效显示肝脏有新发，腹膜转移好转（异质性）。2023年6月13日，评效PD（左锁骨上淋巴结转移较前进展）。2023年7月18日，左锁骨上淋巴结活检提示“纤维结缔组织中可见腺癌浸润，考虑胃癌转移”。
PFS：3个月。
图2 CT检查
04
四线治疗：
治疗方案：2023年7月27日，VG161溶瘤病毒注射液0.8ml行左锁骨上占位瘤体内注射+纳武利尤单抗。
不良反应：出现进食哽噎及呕吐，胃镜提示“吻合口闭塞”。
疗效评估：2023年8月23日，评效检查提示PD（肝转移较前进展）。
PFS：2个月。
图3 CT检查
05
五线治疗：
治疗方案：2023年9月8日-2024年2月4日，行曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+呋喹替尼方案治疗（8周期）。
疗效评估：2、4、6、8周期评效均为获益SD。
不良反应：因腹泻、皮疹II级停用呋喹替尼。
调整治疗方案：2024年3月25日-2024年4月15日，行曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案治疗（2周期）
疗效评估：2024年5月，肿标升高、疼痛加重、体重下降，评效PD。
PFS：8个月
06
六线治疗：
治疗方案：2024年5月17日-2024年6月3日，行白蛋白紫杉醇+甲磺酸阿帕替尼治疗（3周期）。2024年7月1日-2024年7月26日，继续行第4-5周期治疗.
疗效评估：3周期后出现发热、憋气、咳嗽，胸部CT示左下肺背段新见多发空洞，抗炎治疗后好转，上消化道造影示会厌关闭不全。第4-5周期治疗后评效PD。
PFS：2个月
图4 CT检查
07
七线治疗：
治疗方案：2024年8月8日-2025年2月8日，行德曲妥珠单抗治疗（10周期）。
疗效评估：评效第2周缩小SD（肝转移），第6、9周期评效SD，肿标持续下降。
PFS：未达到。
三、各治疗线中CA-199变化情况汇总
图5 各线治疗前后CA-199数值变化
病例2：复旦大学附属中山医院
一、基本情况
患者男，56岁，ECOG 1分。
病史回顾：2016年10月24日，行腹腔镜全胃切除术+D2淋巴结清扫术+横结肠系膜切除术+腹腔温热 灌注化疗，病理提示“腺癌，pT4aN3M0”。 术后行SOX辅助化疗（6周期），后续替吉奥维持至1年。 2021年7月13日，腹腔继发恶性肿瘤行右半结肠切除术+腹腔热灌注化疗，病理提示:（右半结肠）胃腺癌来源，（盆底结节）腺癌结节，两切缘未见癌累及，淋巴结转移（0/10），另见癌结节1枚，pMMR，HER2（60%+）/FISH阴性； CPS为3分。 基因检测： 高瘤突变负荷（TMB-H），PALB2 p.l588kfs*2胚系突变； rpT4aN3M1 Ⅳ期。
二、治疗经过
01
姑息一线治疗：
治疗方案：2021年8月13日-2022年1月28日，行PD-1抑制剂联合白蛋白紫杉醇方案治疗，白蛋白紫杉醇（200mg）于第1天和第8天静脉滴注，帕博利珠单抗（200mg）于第1天静脉滴注，每3周一次。
疗效评估：最佳疗效SD。2022年2月17日，评估PD，PET-CT检查提示“直肠右前方系膜转移可能，中腹部肠系膜略增厚”。
图6 PET-CT检查
02
姑息二线治疗：
治疗方案：2022年2月-2022年6月22日，行PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗，帕博利珠单抗（200mg）于第1天静脉滴注，安罗替尼（10mg）口服给药，第1至14天，每3周一个疗程。
疗效评估：最佳疗效SD。出现排尿困难。2022年6月27日，复查盆腔MRI增强提示“盆腔右侧见不规则斑片状异常信号，T1DWI等信号，T2DWI以及DWI稍高信号，增强后明显强化，范围约37mm*23mm”。
图7 MRI检查
03
姑息三线治疗：
治疗方案：2022年7月1日-2022年11月28日，行可瑞达+FOLFOX（8周期），在2022年7月1日同步姑息性盆腔种植直肠前方病灶放射治疗（6MV-X射线，剂量总计60Gy，分30次（30F）照射）。
疗效评估：2022年11月起可瑞达维持至2023年9月7日，最佳疗效临床完全缓解（cCR），2023年10月6日，评估PD（新增左肾下极水平腹主动脉前方以及骶前系膜转移可能性大）。
图8 CT检查
04
手术治疗：
治疗方案：2023年10月26日，行盆腔病损切除术+腹腔病损切除术+腹腔镜探查+广泛肠粘连松解术+热灌注化疗（紫杉醇）。
病理提示：直肠系膜结节，腺癌结节，消化道来源；1/4；Claudin18.2（20%+），HER-2（2+）/FISH阴性，PD-L1（肿瘤-，间质-）。
基因检测：TP53突变，MSS，中等突变负荷（TMB-M）。
术后复查：2023年12月12日，未见新发病灶，无疾病证据（NED）；CEA持续升高，考虑存在腹腔转移可能。
05
姑息四线治疗：
治疗方案：2024年1月2日，AK104联合DS-8201（6.4mg/kg），每3周一个周期（q3w），治疗持续至2025年1月。
疗效评估：2024年10月9日，发现腹壁新发结节，考虑转移。2024年10月9日，行腹壁结节硬化术。患者出现恶心（G2）、疲乏（G2）及贫血（G3），DS-8201调整至5mg/kg（每4周给药一次）；最佳疗效SD有缩。
不良反应：贫血（G1），食欲减退（G1），恶心（G1）。
复发转移：2025年1月15日，复查PET-CT提示“腹盆腔转移灶术后，右侧腹腔种植转移，脐部转移”。2025年2月6日，行腹膜后病损切除术+腹壁病损切除术；术后病理提示“胃腺癌转移，IHC：pMMR，HER-2（10%+），CPS=0，TROP2（90%+++）”。
06
姑息五线治疗：
治疗方案：2025年3月4日-至今，AK104+S1方案治疗。
图9 PET-CT检查
总结
在中国，HER2阳性胃癌患者的比例约为12%-18%[2]，尽管比例相对较低，但其通常具有更强的侵袭性和较差的预后。TOGA研究的成功[3]，使曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗方案。然而，耐药问题限制了其长期疗效，患者在疾病进展后面临治疗选择受限的困境。因此，探索更有效的治疗策略成为亟待解决的问题。
德曲妥珠单抗作为新一代抗体-药物偶联物（ADC）药物，采用优化的四肽连接子技术，通过半胱氨酸偶联策略降低ADC整体疏水性，从而实现高达8的药物抗体比（DAR），显著增强了抗肿瘤活性。此外，德曲妥珠单抗独特的旁观者效应使其在HER2异质性或低表达的肿瘤细胞中同样展现出显著的杀伤力。DESTINY-Gastric01研究结果显示[4]，在HER2阳性患者中，德曲妥珠单抗组的中位总生存期（mOS）延长至12.5个月，相较于化疗组的8.4个月，死亡风险降低41%。与此同时，该研究还对HER2低表达患者进行了探索性分析，验证了德曲妥珠单抗旁观者效应的临床价值。在IHC2+/ISH-人群中，德曲妥珠单抗的ORR达到26.3%，中位OS为7.8个月，中位PFS达4.4个月，疾病控制率（DCR）高达89.5%，IHC1+患者同样获益，展现出了其在HER2低表达人群中的治疗潜力。
德曲妥珠单抗不仅在临床研究中表现亮眼，在真实世界中也展示了非凡的实力。病例1患者为59岁男性，确诊HER2阳性（3+）晚期胃癌。经历七线治疗。一线化疗后突发胃穿孔，行根治性全胃切除，术后继续化疗，但PFS仅3个月，疾病进展。二线开始化疗+曲妥珠单抗+PD-1联合方案，短暂稳定（PFS为6个月），但随后出现骨转移，提示耐药发生。三线维迪西妥单抗（ADC）对腹膜病灶有效，但肝转移加重。随后经四、五、六线尝试抗血管、免疫、化疗后，病情依然进展。直至七线德曲妥珠单抗治疗后，患者肝转移病灶迅速缩小，仅2周期即评估SD，6、9周期后仍维持稳定，肿瘤标志物持续下降，PFS尚未达到。这一病例不仅验证了德曲妥珠单抗在多线耐药的HER2阳性胃癌中显著的疗效，还进一步凸显了其“旁观者效应”在HER2异质性肿瘤环境中的独特优势。同样得益于其旁观者效应，德曲妥珠单抗在HER2低表达胃癌中亦展现出显著的抗肿瘤活性。病例2患者为56岁男性，胃癌术后近9年，复发逾5年，经历多线治疗。在姑息一线至三线治疗阶段，采用免疫治疗联合化疗及抗血管生成治疗，虽一度控制病情，但仍难以避免耐药及复发。至四线治疗阶段，引入德曲妥珠单抗治疗后，患者疾病控制显著改善，疗效评估为SD，并伴随病灶缩小，展现出其在HER2低表达胃癌中的治疗优势。相比前几线治疗的短暂稳定或持续进展，德曲妥珠单抗的应用不仅延长了疾病控制时间，还体现出良好的耐受性。
通过上述病例的分享，德曲妥珠单抗在多线耐药的HER2阳性及HER2低表达晚期胃癌患者中均展现出卓越的抗肿瘤活性，尤其是其“旁观者效应”，使HER2表达异质性或低表达的患者同样获益。这一临床优势不仅得到了DESTINY-Gastric01研究的验证，也在真实世界病例中得到了进一步佐证。无论是HER2高表达还是低表达晚期胃癌患者，德曲妥珠单抗均显著改善了疾病控制情况，并延长了生存期，为后线治疗提供了更优选择。未来，随着更多临床数据的积累，该药物有望进一步优化HER2阳性及HER2低表达胃癌的治疗策略，为更多患者带来长期生存获益。
科室介绍
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
科室规模：接诊量大，人员、硬件配置完备，拥有强大护理团队。
人才梯队：涵盖初、中、高级人才，是国内一流的人才培养肿瘤医院。
专业实力：专长于胃癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌等，诊疗水平国内领先，国际享有盛誉。
高生存率：胃癌患者5年生存率领先欧美，与日本持平；间质瘤病例治疗记录全球单中心最多。
MDT协作：国内最早发起MDT，集合多科室专家，MDT定时讨论，以病人为中心，共商最佳治疗方案，解决临床上的疑难问题。
临床研究：牵头多项国内外多中心临床研究，成果丰硕，在国内及亚洲久负盛名；参与制定多项消化道肿瘤的临床诊疗规范。
学术影响力：科室成员在多个学术团体担任重要职务，举办高影响力学术会议。
复旦大学附属中山医院肿瘤内科
复旦大学附属中山医院肿瘤内科是一个充满严谨学术气氛的科室，又是一个具有创造力和探索力的年轻科室。
肿瘤内科主要针对恶性实体肿瘤进行诊断和内科治疗，以化疗、靶向、免疫药物三把利刃为主，结合高强度聚焦超声、腹腔热灌注等局部治疗手段根据国内外各大肿瘤诊治指南以及最新研究结果，系统化地对每一位患者进行最有临床证据支持的规范化治疗。理念与精细的个体化诊疗见长的肿瘤内科，目前是上海市肿瘤化疗质量控制中心的组长单位。科室另一大长处是与相关科室合作建立了胃肠道肿瘤、胆胰肿瘤、乳腺肿瘤及腹部软组织肿瘤等多学科诊疗团队，致力于打造肿瘤的多学科循证治疗模式（MDT）。顺应最新的诊疗进展，我科还牵头成立了“免疫治疗不良反应多学科诊疗”及“肿瘤营养多学科诊疗”两大特色团队，建立了“中山医院医联体肿瘤专科联盟”，以实现肿瘤的全周期管理，为肿瘤的综合治疗保驾护航。
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参考文献：
[1] 郑荣寿, 张思维, 孙可欣, 等. 2016年中国恶性肿瘤流行情况分析［J］. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3): 212-220
[2] Van Cutsem E, Bang Y J, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer[J]. Gastric cancer, 2015, 18: 476-484
[3] Bang Y J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2010, 376(9742): 687-697
[5] Yamaguchi K, Bang Y J, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2–positive advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Final overall survival (OS) results from a randomized, multicenter, open-label, phase 2 study (DESTINY-Gastric01)[J]. 2022
答案：ABC
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