狂犬病是由狂犬病毒（RABV）引起的致死率近100%的人畜共患病，现有灭活疫苗需多次接种且成本高昂，传统减毒活疫苗存在毒力返祖风险。尽管mRNA技术（如新冠疫苗）展现出高效、安全优势，但狂犬病mRNA疫苗仍需优化抗原设计（如RABV-G结构域筛选）和免疫策略（如异源初免-加强），以平衡早期与长效免疫保护，填补临床需求空白。
2025年3月2日，吉林大学陈妍教授与张勇教授团队在《Npj Vaccines》期刊上发表了题为“Optimizing rabies mRNA vaccine efficacy via RABV-G structural domain screening and heterologous prime-boost immunization”的研究性论文。该研究通过筛选RABV-G结构域和异源免疫策略，发现全长RABV-G mRNA疫苗（尤其是"IRV初免+RABV-Full加强"方案）可诱导强效中和抗体与细胞免疫，提供100%抗狂犬病毒保护，其免疫激活广度优于传统灭活疫苗。
研究团队首先探索了RABV-G结构域对疫苗效果的影响。通过构建编码RABV-G不同结构域的mRNA疫苗（全长RABV-Full、胞外域+跨膜域RABV-TE、仅胞外域RABV-E及R333Q突变体RABV-R333Q），系统评估了结构域对抗原表达、免疫应答及保护效率的影响。RABV-Full和RABV-R333Q效果最佳，不仅可以诱导高水平中和抗体（VNTs）和细胞免疫反应（IFN-γ+ T细胞）。而且小鼠攻毒实验显示100%生存率，提供完全保护。
研究团队进一步探索了异源初免-加强免疫策略的优势。mRNA疫苗作为加强针（IRV初免 + RABV-Full加强）免疫策略：以灭活疫苗（IRV）作为初免，可快速诱导高水平早期中和抗体（2周内显著高于mRNA疫苗），解决mRNA疫苗初期免疫应答较慢的短板；随后以编码全长RABV-G的mRNA疫苗（RABV-Full）作为加强针，显著提升长效中和抗体水平（25周后仍维持高滴度），攻毒实验显示保护率达100%，优于同源免疫方案（如mRNA初免+灭活加强仅90%保护率）。
该研究通过系统筛选RABV-G结构域，首次明确全长蛋白的完整性是mRNA疫苗高效诱导中和抗体和细胞免疫的关键(截短结构域疫苗保护率降40%-70%)，为精准抗原设计提供了理论依据；提出“灭活疫苗初免+mRNA加强”异源策略，成功整合灭活疫苗早期应答快与mRNA长效保护的双重优势(保护率100%)，显著优化了临床接种效率；未来需进一步验证R333Q突变在人体中的增效机制，并探索截短疫苗在犬、猪等动物模型的适用性，为开发广谱、低成本的下一代狂犬病疫苗奠定基础，推动mRNA技术从基础研究向临床转化迈出关键一步。
原文链 接 ：https://doi.org/10.1038/s41541-025-01098-w
本期编辑：可爱晨
