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糖尿病神经病变诊疗如何突破？新版糖尿病指南强化神经病变早期筛查，新增药物精准管理DPNP！
引言
糖尿病作为一种常见的慢性疾病，长期血糖异常不仅会影响患者的日常生活，还可能引发多种严重的并发症，其中最常见的慢性并发症就是糖尿病神经病变。远端对称性多发性神经病变（DSPN）是糖尿病神经病变的常见类型，约占糖尿病神经病变的75%[1]，其中合并周围神经病理性疼痛（DPNP）的占比也不容忽视。随着糖尿病发病率和患病率的逐年攀升，糖尿病神经病变已逐渐成为全球医疗领域的关注焦点。
时隔四年，《中国糖尿病防治指南（2024版）》（简称“新指南”）正式发布，是继2020版指南的全新升级和更新。新指南旨在指导和帮助临床医师对糖尿病患者进行规范化综合管理，改善患者生活质量与临床结局。因此，该指南的更新和发布，对中国糖尿病及相关并发症的规范化诊疗有重大影响！
这些更新将如何影响临床诊断与治疗？接下来，就让我们将目光聚焦于糖尿病神经病变，通过指南更新深入解读糖尿病神经病变领域的这些关键变化。
诊疗变革的新亮点：
新指南相较2020版指南在神经病变方面有诸多更新变化。
1.定义与人群明确：新指南精准定义神经病变，明确患病人群数量及各类型患者占比，DPNP引起新关注。
2.筛查全面升级：新指南强调早筛；神经病变患者中新增小纤维神经病变（SFN）的诊断，新增皮肤活检、定量感觉测定等评估手段。
3.治疗理念优化：不仅关注神经病变本身，更注重DPNP的疼痛管理，新增美洛加巴林、克利加巴林治疗药物推荐。
庞大糖尿病人群中，DPNP引起新关注
根据新指南[1]的定义，糖尿病神经病变是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组临床综合征，是1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）最常见的慢性并发症。
指南中也加入了横断面研究数据，我国T2DM患者中DSPN患病率高达67.6%，且其中57.2%合并DPNP[1]，远超传统认知。作为糖尿病最常见的慢性并发症，神经病变最常见的类型包括以下两类：
DSPN：占糖尿病神经病变的75%[1]；其中包含SFN、大纤维神经病变和混合纤维神经病变。
糖尿病自主神经病变：涉及心血管、消化等多系统功能异常。
值得注意的是，约20%的糖尿病患者会发展为DPNP，其表现为持续性烧灼感、刺痛等神经病理性疼痛[1]。因既往临床关注度不高，随着大规模流行病学证据的积累，糖尿病神经病变以及DPNP的高发病率正推动诊疗策略的全面升级。
尽早筛查及精准诊断刻不容缓，DPNP完善问卷及评分筛查
无论是2020版指南还是新版指南均强调，所有T2DM患者确诊时和T1DM患者诊断5年后，应进行糖尿病神经病变筛查，随后至少每年筛查1次[1-2]。由此可见，早期筛查在疾病防治环节中一直被强化。
神经病变的筛查评估包括详细的病史采集及5项筛查。新指南进一步明确了DSPN的5项筛查[1]，包括踝反射、振动觉、压力觉、针刺痛觉及温度觉。128Hz音叉检查振动觉、10g尼龙丝试验检查压力觉和踝反射可用于评估大纤维神经功能，而温度觉和针刺痛觉可用于评估小纤维神经功能。
同时，对于部分在临床表现不典型、诊断不明或疑似有其他病因时则需要进行神经电生理检查，对于典型的DSPN神经电生理的表现也进行了详细的阐述。指南篇幅的增多，内容的详实均说明了临床对于神经病变早筛的重视程度不断上升。
此外，虽在新版指南里对于DPNP的筛查并未详细阐述，但是，2024版《国家基层糖尿病神经病变诊治指南》[3]（以下简称“基层神经病变指南”）明确了DPNP的筛查，推荐DN4（douleur neuropathique 4 questions）问卷（图一）和视觉模拟评分（VAS）（图二）进行筛查。
图一：DN4问卷
图二：VAS及判断标准
在DSPN诊断部分，新指南[1]则新增了SFN的评估方法及诊断标准：
评估方法：①皮肤活检PGP9.5免疫组织化学染色表皮神经纤维密度减少是诊断SFN的“金标准”。②定量感觉测定是评估SFN的可靠手段，可以定量评估深感觉和痛温觉的异常，其中足部热觉和（或）冷觉阈值异常为诊断SFN的标准之一。此外，角膜共聚焦显微镜、皮肤交感反应也可用于评估SFN。
诊断标准：a.确诊：存在长度依赖性小纤维损伤的症状和临床体征，踝部表皮神经纤维密度改变和（或）足部定量感觉测定温度觉阈值异常，同时神经传导测定正常。b.临床诊断：存在长度依赖性小纤维损伤的症状和临床体征，同时神经传导测定正常。c.疑似：存在长度依赖性小纤维损伤的症状和（或）临床体征。
DPNP疼痛管理革新，钙离子通道调节剂可担大任
在治疗策略方面，新版指南将治疗分为3大板块，其中疼痛管理部分做了较多更新，推荐药物治疗采用抗惊厥药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药阿片类药物以及局部用药，但由于具有成瘾性和发生其他并发症的风险较高，阿片类药物不建议作为治疗周围神经病理性疼痛的一、二线药物。此外值得强调的是在抗惊厥药中的钙离子通道调节剂，指南新增推荐美洛加巴林、克利加巴林这两个药物，将其作为初始治疗药物的选择[1]。
美洛加巴林和克利加巴林作为第三代钙离子通道调节剂，通过作用于钙离子通道α2δ亚基，减少Ca2+内流发挥镇痛作用。其中美洛加巴林与α2δ-1亚基亲和力强、解离慢，与α2δ-2亚基亲和力弱、解离快。因具有独特的亚基结合特征，美洛加巴林可以更好的平衡疗效和安全性[4]。
在中国进行的一项三期临床研究中[5]，美洛加巴林30mg/天治疗DPNP患者14周后，平均每日疼痛评分（ADPS）相较基线变化与安慰剂组相比降低0.39，具有显著的统计学差异（P=0.0301）。在亚洲进行的一项三期临床研究中[6]，美洛加巴林在治疗DPNP方面优于安慰剂，并且安全性和耐受性良好。随后为期52周的长期疗效和安全性拓展研究显示[7]，美洛加巴林10mg或15mg bid的灵活剂量给药方案治疗DPNP患者52周也具有较好的长期安全性和疗效。
同样，克利加巴林的疗效及长期安全性也可以通过临床试验窥得。一项2-3期随机、多中心、双盲[8]试验显示，40mg/d和80mg/d克利加巴林组治疗13周，ADPS较基线具有显著降低，安全性也较好。
指南中还介绍了DPNP的非药物治疗如针灸治疗以及电刺激治疗。针灸镇痛在临床上已被广泛接受，且国内外均有研究证实针灸对于DPNP有一定的治疗效果[9-10]。而电刺激治疗则包括经皮神经电刺激治疗、脊髓电刺激治疗和调频电磁神经刺激等。荟萃分析显示[11]，绝大多数的电刺激治疗，可以不同程度地缓解患者疼痛的症状。
结语
2024版新指南是在2020版指南基础上的全面升级和更新。在明确糖尿病神经病变的流行病学现状后，着重强调糖尿病神经病变早期筛查的重要性，重视5项筛查以提升诊断的及时性与准确性，对神经电生理异常的描述亦更为详尽。同时，2024版国家基层糖尿病神经病变诊治指南更加关注DPNP相关的筛查，2024版新指南与基层指南均纳入新型治疗药物美洛加巴林及克利加巴林并推荐其作为DPNP初始治疗药物。相信这些革新将会为糖尿病神经病变尤其是DPNP的临床诊疗带来积极深远的影响。
专家简介
王维敏
南京大学医学院附属鼓楼医院
南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科 主任医师
中华医学会糖尿病学分会糖尿病神经并发症学组 副组长
中华医学会糖尿病学分会流行病学学组 委员
江苏省医学会内分泌学分会 委员
江苏省医师协会糖尿病专业委员会 委员
江苏省医学会微循环学分会 委员
发表论文30余篇，获江苏省医学新技术引进奖一等奖及二等奖各一项
参考文献：
[1].中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志，2025,17(1).
[2].中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2021,13(04)：315-409.
[3].中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组，国家基本公共卫生服务项目基层糖尿病防治管理办公室。中华糖尿病杂志，2024, 16 (5): 496-511.
[4].Kim, et al. Korean J Pain. 2021 Jan 1;34(1):4-18.
[5].Guo X, Yu Y, Zhang Y, et al.Pain Ther. 2024 Aug;13(4):937-952.
[6].Baba, et al. J Diabetes Investig 2019; 10: 1299– 1306.
[7].Masayuki Baba, et al. J Diabetes Investig. 2020 May;11(3):693-698.
[8].Guo X, Zhang T, Yuan G, et al. JAMA Netw Open. 2024 Aug 1;7(8):e2425614.
[9].Tong Y, Guo H, Han B. J Acupunct Meridian Stud, 2010, 3(2): 95103.
[10].Garrow AP, Xing M, Vere J, et al. Acupunct Med, 2014, 32(3): 242249.
[11].Thakral G, Kim PJ, LaFontaine J, et al. J Diabetes Sci Technol, 2013, 7(5):12021209.
审批编码：CN-20250311-00010
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