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食管癌是全球高发的恶性肿瘤，在包括中国在内的亚洲地区患者大多为食管鳞癌（ESCC），超过半数患者确诊时已为局部晚期或转移性阶段。对于侵犯主动脉、椎体或气管等临近结构的（T4b期）不可切除局部晚期ESCC，基于含铂药物的根治性放化疗（dCRT）是标准治疗，但完全缓解率仅约11%-25%，患者生存期普遍不足1年，迫切需要创新方案来改善患者的缓解率和生存率。
近年来，免疫检查点抑制剂在多种癌症中展现出潜力，也已改变晚期食管癌、可切除局晚期食管癌的治疗。但在不可切除ESCC患者中的应用仍处于探索阶段。
近日发表于Nature Cancer的EPOC1802试验结果显示，在不可切除ESCC患者中dCRT后序贯使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）治疗1年可提升生存获益，确认完全缓解（cCR）率达42.1%，12个月总生存（OS）率为65.8%，且安全性可控。这一疗效令人鼓舞，期待未来长期生存数据进一步验证这一方案的应用潜力。
截图来源：Nature Cancer
EPOC1802是一项在日本开展的多中心II期临床试验，主要队列纳入40例T4b期或淋巴结广泛转移的不可切除ESCC患者。患者中位年龄64岁，95%为T4期，92.5%伴淋巴结转移，25%存在远处淋巴结转移（M1）。所有患者先接受根治性放化疗（2周期顺铂/5-氟尿嘧啶化疗联合60 Gy放疗），且完成根治性放化疗时没有发生食管穿孔、食管气管瘘、食管纵隔瘘、动脉侵犯出血或呼吸道狭窄等情况。放化疗完成后6周内启动阿替利珠单抗治疗（每3周注射1200 mg），治疗持续1年（最多注射17次）。此外，探索性队列还纳入了10名根治性手术后局部区域复发的ESCC患者，由于难以再进行手术，这类患者通常也接受根治性放化疗治疗。
由于只有在根治性放化疗后达到的确认完全缓解的患者才能预期获得长期生存，因此主要终点设为研究者评估的确认完全缓解率（每4周评估直至完全缓解，且首次完全缓解后≥4周再次确认，后续每12周复查），针对主要队列前38名符合入组条件并至少接受过一次试验方案治疗的患者中进行分析（试验最初预估样本量为38）。
完全缓解：根据《实体肿瘤疗效评价标准》v.1.1和日本食管癌分类（第 11 版），定义为没有不规则的糜烂性改变、溃疡性病变、明显隆起（包括黏膜下肿块隆起）或组织病理学恶性肿瘤。通过CT和内镜检查确认。
经研究者评估的确认完全缓解率为42.1%（16/38；90%CI 28.5%~56.7%），90%CI下限超过预先设定的阈值20%，因此研究达到主要终点。
此外，在主要队列前38例患者中，总缓解率为65.8%。主要队列所有40名患者的确认完全缓解率为40.0%，总缓解率为62.5%。探索性队列的确认完全缓解率为50.0%，总缓解率为80.0%。
主要队列的中位随访期为12.5个月，中位无进展生存期（PFS）为3.2个月，12个月PFS率为29.6%；中位OS为31.0个月，12个月OS率为65.8%。在达到确认完全缓解的患者中，中位PFS尚未成熟，换言之，超过一半患者疾病仍未进展且存活，12个月PFS率为67.5%。
安全性方面，5%患者出现3级及以上肺炎，无治疗相关死亡，整体耐受性良好。
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研究通过生物标志物等分析阐述了序贯治疗增强疗效的机制：根治性放化疗增强肿瘤免疫反应，激活cGAS-STING通路和RIG-I通路，先天性和获得性免疫相关的基因表达均有所上调；此外，根治性放化疗可募集并激活抗原呈递细胞和效应T细胞，肿瘤组织中和抗原呈递细胞中的PD-L1表达增加。因此，在完成根治性放化疗后立即序贯使用抗PD-L1药物可以增强抗肿瘤免疫反应并优化临床疗效。
此外，达到完全缓解的患者，CD8+T细胞中PD-1的表达明显更高，而效应调节性T细胞（eTreg）中CTLA-4的表达则明显更低，这为将来疗效预测提供了生物标志物的洞见。
在未达到确认完全缓解的患者中，对治疗后的残留癌症组织分析揭示了部分患者产生耐药的因素 ：包括EGFR /PIK3CA/PTEN/KEAP 1突变或MYC扩增、属于上皮间质转化（EMT）表型（MMP1/MMP13高表达）、肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg）过多导致免疫抑制、IL-1β信号异常导致CTLA-4上调等。
总之，本研究证实，相比现有方案，根治性放化疗后序贯阿替利珠单抗可改善不可切除ESCC患者的完全缓解率和生存期，且安全性可控，其长期生存数据尚需进一步研究。研究同时揭示了放化疗重塑免疫微环境、与免疫治疗形成“双剑合璧”效应的机制，尤其是肿瘤浸润性PD-1+ CD8+T细胞可作为完全缓解的生物标志物；此外也为克服耐药提供了洞见。
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题图来源：123RF
参考资料
[1] Bando, H, et al., (2024). Atezolizumab following definitive chemoradiotherapy in patients with unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma – a multicenter phase 2 trial (EPOC1802). Nat Cancer, https://doi.org/10.1038/s43018-025-00918-1
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