日前，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆团队等在《自然·代谢》上发文，提出一种基于多重微空间偏移拉曼散射光谱（缩写为“mµSORS”）的无创血糖检测技术，实现了该领域的新突破。
国际糖尿病联合会（IDF）发布的《糖尿病地图集》数据显示，2021年，中国20至79岁糖尿病患者人数约为1.4亿人，占全球糖尿病患者总数的26.2%。血糖水平是糖尿病诊疗的关键指征，无创血糖检测技术因能减少疼痛、降低感染风险一直以来都是学界和业界的研究热点。
中山大学附属第一医院内分泌科主任医师李延兵表示，无创血糖检测技术主要是通过光学、热学、血流特性等间接推算葡萄糖浓度。目前，全球范围内，已有众多与无创血糖检测相关的研究，但由于结果的准确性不足，尚未能真正在临床上广泛应用。无创血糖检测为何难以攻克？哪些人群有必要进行规律的血糖检测？
瑞金医院王卫庆团队等研发的无创血糖检测设备。来源：瑞金医院微信公众号
开发一款“魔法眼镜”
这项最新研究由瑞金医院内分泌代谢病临床研究中心王卫庆团队与医学芯片研究所陈昌团队共同完成。王卫庆团队等依据mµSORS技术开发出的“神器”，像一款“魔法眼镜”一样，不需要侵入皮肤，只需将手掌轻轻贴在检测设备上，就能尽可能准确地“透视”血糖水平。
该研究分为两个阶段，首先对35名受试者进行了初步测试，之后对230名受试者的血糖水平进行了检测。像每个人有自己的指纹一样，每种物质都有独特的“光学指纹”。拉曼光谱可以理解为物质的身份识别技术，它通过激光照射皮肤，分析光的变化，判断其中的物质成分。
南京大学现代工程与应用科学学院教授徐飞告诉《中国新闻周刊》，不同的分子结构在拉曼光谱上显示出特异性，人们能依靠这些特异性解析出物质成分及对应浓度，因此能通过观察拉曼光谱直接鉴定葡萄糖分子。基于这些特点，mµSORS技术将拉曼光谱信号作为无创血糖检测的“捕获”对象。
为了确保这一“魔法眼镜”准确看到血液里的糖分，设备需要像“调焦镜头”一样，确定适宜的检测深度。研究人员发现，真皮—表皮交界处或其下方区域是检测血糖的最佳位置，可以直接反映血糖水平。这个区域成为无创血糖检测的“黄金位点”。
过去，无创血糖检测通常需要检测前对每个人单独校准，就像语音助手使用时需要先适应每个人的声音一样。该研究发现，即使不进行个性化校准，设备测得的血糖值仍与静脉血糖检测结果吻合，误差为14.6%，低于15%，符合国家市场监督管理总局2021年发布的自测用血糖仪准确度的标准，同时，99.4%的数据在合理范围内，达到了临床标准。
目前，承载mµSORS技术的“神器”⼤⼩与台式电脑相当。王卫庆告诉《中国新闻周刊》，团队在对mµSORS进行医疗器械注册，注册程序完成后，就能尽快让患者在临床上使用该设备。“希望能把这个设备越做越小，如果能放在手表里面是最好的，这是我们努力的方向。”
2024年3月9日，江苏常州，医护人员在为市民免费测量血糖。来源：视觉中国
无创技术为何难以攻克？
无创血糖检测一直被誉为“生物传感领域的珠穆朗玛峰”。
全球范围内，科学家们在无创血糖检测领域的探索可以追溯到20世纪80年代。北京协和医院临床营养科主任医师陈伟告诉《中国新闻周刊》，葡萄糖浓度检测技术的发展经历了从无创到有创再到微创的过程，“最早是通过对尿液的检测来评估患者体内糖的情况”。但这一指标对糖含量变化的反映存在滞后性，随后人们发现血糖能够更直接地反映人体内糖含量的变化，于是，传统的有创血糖检测方法——采集静脉血或毛细血管血逐渐成为主流。
但这类方法不可避免地存在疼痛、创口感染的风险。家住广州的吴玲已患有糖尿病二十余年，一直采用的都是指尖采血的血糖检测方法，每周2天进行全天血糖的监测，每天4次。她告诉《中国新闻周刊》，因为自己有点“晕血”，每次采血前都要做很久的心理建设，有时候会因为畏惧疼痛产生不想按时测血糖的念头。
此后，众多微创的血糖检测技术开始面世。李延兵告诉《中国新闻周刊》，组织液的葡萄糖浓度与血糖浓度的关联性较高，能较好地反映血糖的变化。微创检测技术是将一个小探头植入皮下组织，通过检测皮下组织的葡萄糖浓度来反映血糖浓度。这类检测方法测出的结果是相对准确的，已在临床上广泛应用。
不只在学界，业界有关具备无创血糖检测的产品研发也在火热开展。2014年，谷歌曾宣布计划开发一种可以通过泪滴测量血糖的智能隐形眼镜，但该项目因过于复杂于2018年被搁置。2023年，外媒报道称，苹果智能手表Apple Watch的无创血糖检测技术取得突破性进展。这个项目的研发始于乔布斯时代，至今已有十余年。该项目尚处于“概念验证”阶段，苹果公司正在开发一台接近iPhone大小的原型设备，可以直接绑在人体手臂上，但最终仍要调整大小以适配Apple Watch的应用要求。
同样是2023年，在华为夏季全场景新品发布会上，华为WATCH 4星球系列手表正式发布，这是业界首款支持高血糖风险评估研究的智能手表。据华为官方介绍，研发团队是基于高血糖人群在血管弹性、睡眠心率、脉搏波特征等方面具有相似性这一特征，创造了高血糖分形算法。也就是说，这种“高血糖风险评估”所测得的数值是基于算法计算的，并非真正意义上的血糖检测。
无创检测技术为何如此难以攻克？陈伟表示，不同于以采集血糖为指标的有创技术和以采集组织液糖为指标的微创技术，无创血糖检测的主要难点在于如何在不基于采样的情况下通过数学模型、计算模型得到可靠的数值。“无创技术没有采集体内的成分，如何把一个非物质的东西转化成一个物质的东西，这是它最难的地方。”
李延兵提到，一些无创血糖检测技术基于血流改变的原理，即血糖水平变化会影响血流的特性，通过测量这些特性的变化，可以推算血糖浓度。但血流特性的变化可能要达到一定阈值才能产生效应，因此一些细微的血糖变化可能无法体现在检测结果的数值上。
另外，从光学原理的角度，徐飞认为无创血糖检测的难点在于如何在一堆强噪声背景下提取出相对较弱的葡萄糖信号。“很多物质对拉曼光谱都有响应，而在无创的情况下，皮下信号在传递过程中逐渐衰减。想要获得准确的数据就要屏蔽所有的干扰信号，做到精准解析，这对测试方法的要求非常高。”
普通人没必要频繁测血糖
近年来，血糖检测产品呈井喷之势，在市场上占据不小份额。2024年“双11”期间，国内血糖检测领域头部厂商三诺生物的微创动态血糖仪全网销售超过40万盒，增速达到400%。搜索淘宝平台可以发现，血糖检测产品品类繁多，价格从十几元到上万元不等，销量高的产品能达到近一万的月销售量。
这与主要的购买人群密不可分。血糖监测不仅对糖尿病患者血糖管理至关重要，还能避免潜在并发症。陈伟提到，糖尿病患者的血糖控制中有句话叫“血糖越好越不测，血糖越不好越勤测”。《中国新闻周刊》还观察到，减肥人群也是血糖检测产品消费的一大主力。小红书平台上，不少减肥人士每天都佩戴微创的动态血糖仪监测食物摄入对血糖的影响。
市面上的血糖检测产品真的准确吗？在淘宝平台一款月销量排名前5的有创血糖检测产品的评论区，仍存在近百条“误差太大”的差评。“同一血样，同一时间，与医院血糖仪测得的数值差5.3mmol/L。”
广东省人民医院内分泌科副主任医师李忠文告诉《中国新闻周刊》，血糖检测数值与真正的血糖值差距在3mmol/L以内就能算是比较接近的。对于一些带有血糖监测功能的手表，监测结果会受到佩戴松紧程度、出汗情况、外界气温变化等众多因素的影响，因此测量数值可能与真实值产生较大误差。
更为关键的问题是，哪些人群有必要进行规律的血糖检测？陈伟表示，对于血糖控制不稳定或者对血糖要求比较高的人群，持续性的血糖监测是非常有必要的。“比如妊娠糖尿病患者的血糖要控制在一个比较平稳的范围内，而其血糖数值是随时变化和波动的，这类人群有必要进行规律的血糖检测。”
但对于减肥人群，陈伟认为，定期了解血糖数值即可。“不能通过血糖的变化来判断自己是不是体内糖多了，从而减少糖分的摄入，这是不科学的想法。”李延兵也告诉《中国新闻周刊》，无论食物摄入或多或少，正常人体能通过分泌胰岛素维持血糖恒定，因此减肥人士不能通过监测血糖数值达到“控糖”的目的。
陈伟还提到，一些健康人士可能特别关注自己的身体，总是担心出现血糖问题而去频繁地检测血糖，这是没有必要的，这种情况主要和情绪与心理状况有关。对于健康人群来说，一年检测一两次血糖值即可。
“一提到无创血糖检测，人们总是以不疼作为热点，但从医学的角度更多要关注它到底能反映什么。”陈伟表示，当前的无创血糖检测还处在探索阶段，并未成形。未来的无创技术在比对血糖变化的趋势和幅度时，应不断提升准确度，使其越来越接近静脉血糖。“如何让无创技术得出来的结果和真实的血糖值越来越接近，是需要去不断研究和改善的。”
李忠文表示，未来的无创血糖检测或许可以从汗液、唾液等入手，或对皮肤某个位置的血流情况进行基础技术分析，排除血细胞、血脂、血尿酸的干扰，单独确定糖分的情况。“目前全世界还没有太明确的技术突破。”
（文中吴玲为化名）
作者：胡可欣
编辑：杜玮
