2025年2月28日是第十八届国际罕见病日，今年的主题是“More than you can imagine”，中文主题为“不止罕见”。
罕见病以患病人数少、确诊治疗困难著称。为何要在“少数派”疾病上投入大量时间和金钱，是罕见病宣传、研究经常面对的质疑。实际上罕见病与常见病之间，可能有着千丝万缕的联系。医学界对于罕见病的研究，不仅有助于常见病的诊疗，还可能揭开生命的奥秘。
正如英国医生、实验生理学创始人之一威廉·哈维（William Harvey）所说：“大自然最擅长于在人迹罕至之地公开展示其奥秘；通过细致研究罕见疾病案例，我们能更好地发现普遍的自然法则，从而推动医学实践的正确发展。”
1985年，瑞典斯德哥尔摩市政厅里，来自美国得克萨斯大学的迈克尔·布朗（Michael Brown）和约瑟夫·戈尔茨坦（Joseph Goldstein），站在了诺贝尔生理学或医学奖的领奖台上。
他们的获奖研究与胆固醇有关。而这个传奇故事，源于一种罕见的疾病——家族性高胆固醇血症。
罕见病，蝴蝶效益
1969年冬天，年轻的住院医师戈尔茨坦接诊了一位7岁的小女孩，名叫瓦莱丽·哈勒尔（Valerie Harrell）。这个小女孩的血液里藏着一个惊人的秘密：她的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）水平高达800mg/dL，是正常值的八倍。
瓦莱丽患的是一种叫做“家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia, FH）”的疾病。这是一种遗传性疾病，会导致血液中胆固醇含量异常增高。
胆固醇是一种脂质化合物，它帮助构建细胞膜、合成激素等，是人体必需的物质之一。然而，过高的胆固醇水平可能会引发动脉粥样硬化等心血管疾病，威胁健康。
FH极为严重且罕见，大约每百万人口中有一人患病，若未早期识别及治疗，患者通常会在成年前去世。戈尔茨坦和同团队的布朗意识到，瓦莱丽可能是揭开胆固醇代谢秘密的关键。“世界上很少有人见过胆固醇水平高达800的7岁女孩。”戈尔茨坦指出，“若非瓦莱丽，我们可能永远不会研究这个病。”
戈尔茨坦和布朗由此开启了探案之旅。他们通过研究发现，正常人的细胞表面有一种叫做“低密度脂蛋白受体（LDL受体）”的东西，它们就像勤快的快递小哥一样，负责接收血液中的胆固醇，将其运送到细胞内，从而降低血液中的胆固醇水平。然而，FH患者由于基因缺陷，受体要么数量锐减，要么直接罢工躺平，导致胆固醇在血液中堆积。更重要的是，他们还发现了一个“智能系统”的存在：当血液中胆固醇过高时，这个系统会自动下调体内胆固醇的合成；但在FH患者身上，该系统完全失灵了。
两人的突破性发现完善了胆固醇的整个代谢途径，也为后来的他汀类药物——一种目前广泛使用的降胆固醇药物——奠定了理论基础。
迈克尔·布朗（左）和约瑟夫·戈尔茨坦（右）丨swmedica
1970年代，日本生物化学家远藤章（Akira Endo）从霉菌中提取出了一种叫ML-236B（后称美伐他汀）的物质。这种物质能够抑制胆固醇合成的关键酶——HMG-CoA还原酶，从而降低胆固醇的水平。随后，戈尔茨坦和布朗立刻用它进行实验，结果令人振奋：美伐他汀不仅能降低FH患者的胆固醇，还完美验证了他们的理论。
1987年，全球首款他汀类药物“洛伐他汀”获得国食品药品监督管理局（FDA）批准。从此，他汀类药物成为降低胆固醇、预防心血管疾病的主力军。他汀类药物的效果已在许多大规模临床试验中得到测试，涉及90000名受试者，随访 5 年。这些研究的结果也都一致：接受他汀类药物治疗后，患者血浆胆固醇水平降低了25%~35%，心脏病发作的风险降低了25%~35%。此外，数百万使用他汀类药物进行一级预防的高危人群可能成功避免了心脏病发作。
瓦莱丽的病例虽然罕见，但她的存在却改变了全球数亿人的健康命运。从得克萨斯的实验室到斯德哥尔摩的领奖台，这段跨越半个世纪的医学史告诉我们：罕见病的研究可能带来意想不到的突破，正是科学家们对罕见病患的“小题大做”，才有了很多后来的 “长治久安”。
通过多种干预治疗，瓦莱丽（图中间穿红色衣服的女性）创造了奇迹，50多年后依然健在丨laskerfoundation.org
独特的生物钥匙，并非孤例
依据《中国罕见病定义研究报告2021》，那些新生儿发病率低于1/10000、患病率低于1/10000、患病人数不超过14万的疾病被归类为罕见病。截至2022年2月，全球已识别的罕见病种类超过7000种，患者总数约为3亿。
大约80%的罕见病属于遗传性疾病，其病因可追溯至人类染色体或基因的变异。在人类基因组的30亿对碱基中，任何一对碱基的改变都可能产生连锁反应，但由于认知的局限性，对于大多数遗传学变异，我们并不完全了解它们将导致何种临床后果。
然而数千种罕见的遗传性疾病，就宛如数千把独特的生物钥匙——每一种都可以被视为自然界无意间形成的“人类基因编辑样本”，当某个基因或蛋白在极端条件下失去正常功能时，我们便有机会了解更多关于生命的奥秘，家族性高胆固醇血症的相关故事并不是孤例。
结节性硬化症（TSC）是一种罕见的遗传性疾病，它会导致患者身体很多部位出现良性肿瘤，比如皮肤、大脑、眼睛、肾脏等部位，并引起各种不同的症状。上世纪90年代，TSC的“罪魁祸首”被发现，是体内TSC1或TSC2基因突变。这两个基因本来负责调节细胞生长，可一旦发生突变，就会导致细胞过度生长和分裂，患者身上便会出现生长物。随后的研究进一步发现，TSC1/TSC2基因在mTOR通路调控中发挥着关键作用。
当时有一种药物叫做雷帕霉素（Rapamycin），它具有抗真菌和免疫抑制作用。1999年时，雷帕霉素已经获得美国FDA批准，用作免疫抑制剂以减轻肾脏移植后的抗排异反应。而雷帕霉素起作用的机制，在于它可以抑制mTOR信号通路。于是，雷帕霉素逐渐开始用于TSC的治疗。
对于罕见病机制的研究，扩大了已有药物的运用范围。而在后续的医学研究中，mTOR通路被发现可能在多种疾病中发挥作用，受到雷帕霉素和TSC关系的启发，研究者们开始尝试雷帕霉素在抗肿瘤、抗衰老和改善神经退行性疾病方面的潜力。虽然目前仍处于研究阶段，但雷帕霉素在多个领域显示出潜在的治疗价值。
对于结节性硬化症机制的研究，扩大了雷帕霉素的运用范围丨dermnetnz.org
家族性偏瘫性偏头痛（FHM）也是一种罕见疾病，患者会频繁偏头痛，发作时伴随肢体无力甚至瘫痪症状。通过家族研究，迄今为止已追踪到数个与FHM相关的基因，比如CACNA1A、ATP1A2和SCN1A。这些基因均参与编码离子通道和转运蛋白，它们一旦发生突变，便会导致离子通道或转运蛋白的功能异常，从而破坏神经细胞的离子平衡、导致电流紊乱，引起偏头痛发作和肢体无力等症状。
这些发现不仅帮助理解了FHM的致病机制，还为普通偏头痛的治疗提供了新思路。研究发现，很多普通偏头痛患者的大脑里，也有着类似的紊乱离子流。因此对FHM的深入研究可能为其他类型的偏头痛乃至神经系统疾病治疗提供新视角。现在，针对这些离子通道的新药正在研发中，未来偏头痛的治疗可能会更加精准。
家族性偏瘫性偏头痛（FHM）有三个类型FHM1、FHM2、FHM3，它们的发病均与离子通道或转运蛋白的功能异常有关丨https://doi.org/10.1016/j.nurt.2007.01.008
作为一种罕见的代谢疾病，尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease）会影响人体分解和利用细胞内脂肪、胆固醇的能力，使这些细胞无法正常工作。尼曼-匹克病有三种类型，A型、B型和C型，其中C型是由于体内NPC1和NPC2基因突变引起。
NPC1基因编码的NPC1蛋白，参与细胞内脂质的转运，而研究发现它也是埃博拉病毒入侵细胞的关键受体。埃博拉病毒需要通过NPC1蛋白才能突破细胞的防御机制，而缺乏该蛋白的细胞无法被埃博拉病毒感染。此外，NPC1蛋白可能还参与多种病毒的感染过程，比如基孔肯雅病毒、登革热病毒、寨卡病毒等。
这些发现，让尼曼-匹克病这种罕见病和更常见的病毒感染联系了起来，既为尼曼-匹克病的治疗提供了新思路，也为埃博拉等病毒感染提供了新的治疗靶点和希望。目前，针对NPC1蛋白的药物在实验室中已经显示出较高的抗病毒成功率，为后续进一步的临床试验奠定了基础。
埃博拉（Ebola）病毒需要通过NPC1蛋白才能突破细胞的防御机制丨sciencenews.org
范可尼贫血（FA）也很罕见，它主要表现为儿童期骨髓衰竭（无法正常产生血液细胞）、多种先天性畸形，以及更容易患上白血病和其他癌症。FA的发病涉及多个基因，这些基因编码的蛋白质原本共同参与DNA损伤的识别和修复，但由于基因突变，FA患者的细胞无法修复DNA损伤，染色体很不稳定，由此引发各种症状。
而这些致病基因中，有一个基因也是著名的乳腺癌易感基因BRCA2。BRCA2基因编码的蛋白质在DNA双链断裂的修复过程中发挥作用，当它发生突变时，会增加乳腺癌、卵巢癌等的发病风险。因此，对范可尼贫血各个致病基因的研究，不仅有助于了解该疾病的发病机制，也可以为多种癌症的发病机制提供重要的线索。
一名范可尼贫血患儿合并的手部畸形丨PMID: 27200401
由此可见，罕见疾病的发生率较低，但它们却可能与常见病有着千丝万缕的联系，其相关研究可能揭示正常生理学的重要密码，进而促进对遗传机制、关键途径、常见疾病和疗法的深入理解。因此，罕见病不只是医学界的冷门知识竞赛。
当界限开始滑动
事实上，随着医学研究的深入和诊断技术的进步，越来越多的证据表明，一些所谓的罕见病可能比我们认知中的更为普遍。
2020年，北京协和医院接待了一位“自幼轻微耳鸣”的患者。在医生通过携带者筛查确定了其患有“迟发型法布雷病”后，患者透露，其父亲曾出现室间隔肥大、肾功能受损以及多发性脑缺血病变，但一直未能确诊。医生随后对患者父亲进行了基因检测，结果显示，患者的基因突变正是遗传自父亲。于是，父亲开始了相应治疗，该患者也将定期进行个人情况检测，一旦出现发病迹象立即就医治疗。至此，这个长达二十年的未明病例，终于得到了明确诊断。随后几年，中国法布雷病的确诊人数从不到10例激增至300余例，而根据发病率推测，全国范围内可能还有一万多名患者未得到确诊。
这并非疾病的突然暴发，而是现代医学的透视镜终于被擦亮：随着基因测序技术将诊断精度提升至单碱基级别，越来越多变异位点的致病性被逐渐明确，各种基因筛查技术的应用，也让全球医学界正经历着前所未有的“确诊潮”。
美国国立卫生研究院（NIH）的追踪数据显示，随着生物标志物检测技术的突破，庞贝病、黏多糖贮积症等200余种罕见病的年确诊率正以17%的复合增长率上升。每一个新确诊的案例都推动着整个疾病认知体系的运转——那些曾被归类为“疑难杂症”或“未能确诊”的患者群，或许正是散落在医学版图上的拼图碎片，那些曾经被认为发病率极低的罕见病，或许只是某种未被认知的常见病。
一些所谓的罕见病可能比我们认知中的更为普遍丨图虫创意
这也是罕见病及罕见病患者不应被放弃的理由之一。这场始于“少数派”的探索，隐藏着人类对抗疾病的战略格局。未来，随着科技的进步与社会的持续关注，罕见病将不再是难以触及的医学禁区，那些曾被视为“无用之用”的研究，终将在某天成为拯救亿万生命的诺亚方舟。
这或许就是医学的伟大之处：当我们俯身倾听百万分之一的微弱呼救时，收获的可能是治愈千万人的回响。
参考资料
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作者：一川鸭
编辑：黎小球
封面图来源：图虫创意
