代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）正在成为世界范围内肝脏疾病的主要诱因。它通常伴随着心脏疾病，2型糖尿病和慢性肾病。在发病初期，MASLD患者的肝细胞内会积累大量的脂质；大约20%-30%的MASLD患者会发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。MASH的临床特征为肝损伤、炎症和纤维化；MASH可进一步发展为肝硬化和肝癌。肝纤维化是预测患者长期死亡率和肝移植的重要指标，但由于我们对肝纤维化发展过程尚不十分清楚，因此目前对MASH的临床治疗手段非常有限。甲状腺激素受体β选择性激动剂resmetirom作为第一个也是唯一一个FDA批准的治疗肝纤维化MASH患者的临床药物，只对约25%的患者有效。因此，发现调节肝纤维化的新因子或信号通路对于开发新的MASH治疗方案至关重要。
最近的研究表明肝脏游离胆固醇是加速MASH进展的重要因素。肝脏胆固醇含量升高是MASH患者的常见症状；在小鼠和非人灵长类动物模型中，研究人员也发现高胆固醇饮食可促进MASH进展。由胆固醇积累引起的细胞脂肪毒性会促进肝细胞死亡，激活肝巨噬细胞和肝星状细胞，进而进一步导致肝脏炎症和纤维化。以前的研究发现，肝细胞中积累的胆固醇会阻断Hippo效应蛋白TAZ的蛋白酶体降解。TAZ是MASH发展中一个关键的纤维化驱动因子。然而，在MASH发展过程中，肝细胞中胆固醇积累的调控机制尚不完全清楚。
2025年2月26日，来自美国西奈山医学院肝病研究中心的蔡碧双团队（第一作者为马方琳）在Cell Metabolism上在线发表了文章EHBP1 Suppresses Liver Fibrosis in Metabolic Dysfunction- associated Steatohepatitis。在该研究中，研究人员在肝细胞上发现膜泡运输蛋白EHBP1抑制细胞膜表面LDL受体（LDLR）的表达及LDLR 调控的低密度脂蛋白（LDL）的摄取，从而减少TAZ的表达及其调控的肝纤维化。
在该研究中， 团队首先评估了EHBP1基因的与胆固醇调节相关的 SNP 位点rs10496099 T>C与MASH进展的相关性。团队评估了1367名肝病患者的组织学特征与EHBP1 rs10496099基因型的关联性。团队发现携带EHBP1 rs10496099 C等位基因的肝病患者的肝脂肪化≥2，肝坏死性炎症>0和肝纤维化>1的指标显著性升高。同时，团队发现携带EHBP1 rs10496099 C等位基因的患者的肝脏EHBP1 mRNA水平显著降低。团队在不同的小鼠MASH模型中也发现，随着MASH的进展，肝脏EHBP1表达降低。这些结果暗示EHBP1可能对MASH进展起保护作用。
为了研究EHBP1在 MASH进展中的功能，团队用 AAV8病毒在肝细胞中特异性敲低或者过表达EHBP1。然后，团队用FAT-MASH模型来诱导伴随着严重肝纤维化的MASH模型。团队发现敲低小鼠肝细胞EHBP1的表达，会加重小鼠肝脂肪化、肝炎症化和肝纤维化；促进肝细胞中游离胆固醇的累积从而提高肝中TAZ的表达 。高表达EHBP1则得到与之相反的结果。分子机制上，EHBP1作为胞内体 （endosome） 的重要组成蛋白，参与逆运复合体 （retromer） 对SORT1从胞内体到高尔基体的逆向运输 （retrograde transport） 的调控，从而抑制SORT1蛋白的降解，维持SORT1的表达。SORT1控制肝细胞的 PCSK9的分泌，而分泌的 PCSK9可以和肝细胞细胞膜上的LDLR结合并促进LDLR的降解，减少LDLR调控的LDL的摄取。LDL摄取减少，会降低肝细胞中游离胆固醇的含量，进而促进TAZ 降解和减少肝纤维化。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.020
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