《双药记》，[美国]梁贵柏 著，译林出版社2025年2月版。
青蒿素全合成
让我开始思考神奇的生命世界
奎宁与青蒿素这两种天然药物的发现从根本上改变了人类的健康，改变了世界的格局，也深深地改变了我。我是“文革”期间在上海长大的。
整个高中我一直都在刷题，考上复旦大学化学系也没有什么悬念。
为什么是化学系，而不是中文系或英美语言文学系呢？这也是改革开放初期的大潮流使然，因为只有学好了“数理化”，才能“走遍天下都不怕”。再加上我们入高中那年正好赶上上海市重点中学理科班（没有文科班）的第一次招生考试。初中毕业的我刷了一些数理化习题之后，理科潜能被激活了，顺利地考进了重点中学，后来还得过上海市高中数学竞赛的三等奖。
在化学系读书的日子紧张又愉快，但一开始吸引我的并不是化学，而是藏书丰富的复旦大学图书馆，因为我又有时间阅读各种各样的大部头了。那时，我的兴趣转向了外国文学：《红与黑》《简·爱》《约翰·克里斯多夫》《福尔摩斯探案集》《安娜·卡列尼娜》……我一本接一本地读世界名著，没有用完的精力要用来打球、跳舞、玩牌……留给化学的时间实在不多。谁叫我骨子里还是个“文学青年”呢？
但从“有机合成”课开始，一切又都变了。
“这学期，我给你们讲现代有机合成化学。”不苟言笑的吴教授一板一眼地说。
“现代有机合成是从奎宁的全合成开始的，这是在1944年，由美国哈佛大学的两位教授伍德沃德和多林完成的。与之前的‘试错法’不同，他们事先设计了完整的合成路线，奎宁分子中20个碳原子的来龙去脉都是事先规划好的，一个都不差。”
吴老师完全不看讲义，在黑板上熟练地画出了奎宁的三维立体结构，开始给我们一步一步地讲解现代有机合成化学的标志性案例：伍德沃德—多林奎宁全合成。
这一次，我被合成化学的精彩深深地吸引住了。这一次，我从书包里拿出来的不是《莫泊桑小说集》，而是笔记本。我一笔一画认真地画下了奎宁的立体结构，专心地跟着吴老师一起慢慢拆解伍德沃德和多林的世纪经典实验……
梁贵柏。
一连好几周，吴老师都在讲伍德沃德—多林奎宁全合成。他讲解的是一种叫作“反合成分析”的方法，这又是一个令我脑洞大开的科学方法，我在心里不停地暗暗叫绝。《反合成分析讲义》立马替代了《契诃夫小说集》，成为我的课外读物，让我不能自拔。
从小学、中学到大学，我们在课堂上和从课本里学习的东西都是有标准答案的。高考刷题，我们在老师们的反复督促下努力做到与标准答案几乎一字不差。这体现的是收敛性的（convergent）演绎思维：有A必有B，而有B则必有C，所以C是正确的答案。这是形式逻辑，是一种重要的思维方式，也是一项重要的基础训练。但这不是唯一的思维方式。对于探索性的科学研究，还有一种同样重要，在很多场合甚至更为重要的思维方式，那就是发散性的（divergent）逆向思维：为了得到A，我们可以有X、Y、Z等多种选项。它们之间可以有好坏之分，但肯定不存在唯一的正确答案。
这就是合成化学的魅力，天空才是你的边界。
从伍德沃德实验室毕业的最后一名博士生，现任哈佛大学讲席教授斯图亚特·L.施莱伯（StuartL.Schreiber）在一次采访中说：“有机化学的内在美让当今许多学子兴奋不已，我认为这种美可以追溯到伍德沃德在阐明有机化学艺术方面做出的贡献。”毫无疑问，从“有机合成”课开始，我也成了众多“受害者”中的一员，坚定地走上了化学这条“不归路”。
如果说奎宁全合成为我打开了化学世界的大门，让我像“刘姥姥一进大观园”那样无比好奇，并且开始真正喜欢上了有机化学，那么青蒿素全合成对我来说则是“刘姥姥二进大观园”，让我开始思考神奇的生命世界。
“有机合成”课进行到学期过半的时候，吴老师请来了中国科学院上海有机所的周维善研究员给我们讲了一堂课，内容是青蒿素的人工合成。
周维善是“523任务”的重要成员之一，也是第一篇有关青蒿素的署名论文的通讯作者，对确定青蒿素的化学结构及其性质研究都做出了重要贡献。从1978年开始，周维善领导的科研团队经过五年的艰苦努力，终于在1983年1月6日完成了青蒿素的人工全合成，这代表着当时中国有机合成化学的最新进展。
周维善是浙江绍兴人，1949年毕业于国立上海医学院药学系并留校任教。1952年他进入军科院化学系，师从著名有机化学家黄鸣龙教授，并于1956年跟随黄鸣龙调任到上海有机所工作。
说起黄鸣龙，那可是中国化学界泰斗级的人物。在有机化学中，许多重要的化学反应都是以发明人的名字命名的，在众多正式的“人名反应”中，以中国人的名字命名的反应在相当长的时期内只有一个，那就是“黄鸣龙改良还原法”。相传，黄鸣龙当年在哈佛大学化学系做实验时，因为临时有事要去一趟纽约，便委托同一实验室的黎巴嫩同学帮忙照看反应。黄鸣龙走后，反应烧瓶的软木塞逐渐松开了，同学只答应照看反应，并没有把软木塞重新塞紧。几天后，黄鸣龙回到实验室，发现反应烧瓶里的溶剂和水分全都挥发了，但反应的产率出奇地高。细心的黄鸣龙重复实验时发现，用高沸点溶剂在烧瓶敞口的情况下做反应，原本需要50个小时才能完成的反应现在只需3个小时，产率也从原来的40%提高到90%。这个新的反应方法在论文发表后获得了广泛认可，迅速成为普遍采用的标准方法，“黄鸣龙改良还原法”就此诞生了。
1972年3月，在南京召开的“523任务”工作会议上，屠呦呦报告了有关青蒿中性提取物有效抑制疟原虫的最新结果，并在1973年初拿到了提取物中有效成分的结晶体。接下来，有关这个结晶体的理化性质研究、结构测定，基本都是在上海有机所周维善的实验室里完成的。
有关青蒿素人工合成的论文在《化学学报》上发表之后没多久，通讯作者周维善就被吴老师请到了复旦大学化学系的课堂上。
对我来说，周维善既不是“周老师”也不是“周教授”，而是“周家爸爸”，因为他就住在我们家楼上，是看着我长大的老邻居。他的夫人姓谢，因为做过小学老师，我们都叫她“谢老师”。到复旦大学住校之前，我几乎每天都会在楼道里见到周维善夫妇。从大人们交谈的只言片语里，我很早就知道“周家爸爸”在做一个“军工项目”——好像跟越南战争有关，好像找到了治疗疟疾的新药……后来我还不止一次听到过“青蒿素”这个陌生的名称。
那一天，我坐在教室第一排，从周家爸爸投影的幻灯片上第一次看到了青蒿素的化学结构。
周家爸爸用我非常熟悉的，带着明显绍兴口音的普通话告诉我们：“青蒿素是一个含过氧基团的倍半萜内酯化合物。吴老师应该跟你们讲过萜类分子吧。倍半萜就是一种半萜，含有15个碳原子。青蒿素这15个碳原子中有7个是手性碳，也就是我们讲的不对称碳原子。当然，青蒿素分子结构最为特殊的地方，就是这个‘过氧桥’，而且固定在两个四级碳上，给全合成带来了不小的挑战，因为没有现成的方法可以套用。”
我听得入迷。从那一天起，在我脑子里打转的，已经不再是化学结构和有机反应了，而是超越了化学的一些东西——我进入了更加多姿多彩的生命世界。
从葛洪的“青蒿一握”
到屠呦呦灵光一现
为什么青蒿里会有这么一个结构如此奇特的化合物？为什么茅草等其他植物里都没有，唯独青蒿有？难道说它真是为抑杀疟原虫而生的吗？……这些非常有意思的问题没有标准答案，就连想出一个能自圆其说的、可以证伪的假说都很难。比如，关于奎宁，有这样一种说法。南美洲的猴子会去啃金鸡纳树的树皮、树叶和果实。得了疟疾的猴子吃了金鸡纳树皮之后，死亡率就会下降，而金鸡纳树反过来又会因为猴子啃食它的果实而扩大繁殖的范围。一来一往，久而久之，高效抗疟疾的奎宁就在不断的演化中生成了。虽然猴子确实会感染疟疾，也确实会啃食金鸡纳树的果实，但南美洲的猴子在长期的演化过程中并不面临来自疟原虫的演化压力。迄今为止的考古学研究还没有在美洲大陆上发现古老疟疾留下的痕迹，由此推断，疟原虫很可能是欧洲人在大航海时期才带过去的，所以，得了疟疾的猴子啃食金鸡纳树皮这种说法就不能自圆其说了。这样一来，我们还可以推断，在没有疟原虫的环境中演化出来的奎宁应该是为了应对别的演化压力，是另有所用的。
那么，青蒿素呢？亚洲大陆上可是很早就有疟疾了，青蒿素是因为抵抗疟原虫而演化出来的吗？很有可能。如果青蒿的繁衍有赖于某一（几）种食草类的动物，它们以青蒿为食，同时把青蒿的种子在活动范围内广为播撒；反过来，这一（几）种食草类动物又受到疟疾的困扰，食用含有青蒿素的青蒿有助于提高它们的生存率。二者共同进化，形成一个闭环。只要在某一个时间点上，某一个随机基因突变改变了某一个原有的萜类化合物，产生出一丁点抗疟疾的活性，永不停歇的变异与生存就会演化出近乎完美的抗疟疾的青蒿素。这好像讲得通。而且，在中国南方疟疾高发的“滇缅瘴疠区”，当地生长的青蒿中青蒿素的含量比较高，而北方生长的青蒿中青蒿素的含量就比较低。这也是为何一开始屠呦呦研究小组筛选北方青蒿的结果很不稳定，反反复复，而云南药物研究所稍后用南方青蒿的筛选结果就相当稳定。如此说来，似乎青蒿素跟疟疾是直接相关的。真实世界中，这种情况出现的概率极低，因此只有青蒿撞上了这个大运，而其他植物则没有——至少到目前为止还没有被发现。
《本草中国》第二季（2019）剧照。
当然，这都只是一些能自圆其说的猜想，都有待科学家们去研究，去发现，去证伪。
你也许会说：管这么多干吗？我们不是找到了青蒿素吗？拿来治疗疟疾就好。可是，你想过吗？下一个“青蒿素”在哪里？你不会认为我们的中草药里只有一个“青蒿素”吧？我们要搞清楚这个看似十分古怪的化合物为什么会存在于青蒿中，搞清楚植物青蒿花费自己从外界吸收的珍贵能量去生成这么个化合物到底是派什么用处的……只有搞清楚了，我们才有可能顺藤摸瓜，找到下一个有效的天然产物。它也许是一种高效的抗病毒药物，也许是一种叫作“红曲霉素”的天然降胆固醇药物。
从青蒿素的故事中，我们不难得出结论，随机筛选各种植物的成功率很低，因为我们既不知道筛选什么，也不知道应该怎样筛选，基本相当于在黑暗中投掷飞镖，打中目标是极小概率事件。尽管在美国生长的青蒿也含有青蒿素，但沃尔特·里德陆军研究所为寻找新型的抗疟疾药物在12年中筛选了多达25万种不同的化合物，仍旧没有找到值得进一步跟踪的线索。他们错过了青蒿，当然也就错过了青蒿素。在中国，我们虽然有1500多年前葛洪写下的“青蒿一握”，但仍旧筛选了上万种包括青蒿在内的传统药物，筛选的范围其实并没有因为医学典籍里记载了“青蒿一握”而缩小多少，证实青蒿的抗疟活性也花了九牛二虎之力，还有好几次险些失之交臂。如果不是斯特凡诺维奇的团队搞错了结构，按照以论文正式发表时间为准的国际惯例，发现青蒿素的荣誉花落谁家还真的不好说呢。试想一下，如果当年有一名美国药物学家也知道“青蒿一握”呢？
细心的读者也许会问：为什么在原本没有疟原虫的美洲大陆上生长的青蒿也含有少量的青蒿素？对此，我有一个能自圆其说的猜想：大约16500年前，人类的祖先跨过冰封的白令海峡，踏上美洲大陆时，包括青蒿在内的许多动植物应该也都随之迁徙到了美洲大陆，而那些古老的青蒿应该已经含有青蒿素了。在没有疟原虫以及与青蒿相互依存的食草类动物的环境里，美洲青蒿中青蒿素的含量就会在演化的时间尺度上慢慢降低。16500年在演化的时间轴上不过短暂一瞬，因此今天的美洲青蒿中残留一些青蒿素也是正常的。（金鸡纳树只存在于南美洲，情况不一样。）
从葛洪的“青蒿一握”开始，历史给了我们华夏子孙1500年的时间窗口，以在青蒿上重复从金鸡纳树皮到奎宁的过程，但我们迟迟没能向前跨出一步。我们有的只是一本又一本厚重的典籍，一遍又一遍被誊写下来的“青蒿一握”，直到1500年之后屠呦呦灵光一现，其中的“真谛”才得以显现……
设想一下，如果在唐朝，就有一位严谨的医师认真地验证“青蒿一握”到底有没有效，并记录了结果；如果在宋朝，就有几位智者开始思考“青蒿截疟”的缘由；如果在元朝，就有一帮药师尝试改变“以水二升渍”的使用方法……历史会被改写吗？现代科学有可能起源于中国吗？从提炼奎宁开始的现代化学会被改写成从提炼青蒿素开始的现代化学吗？现代化工和药物化学的起点会从合成奎宁变为合成青蒿素吗？也许会。也许，压根不会有金鸡纳霜和奎宁的故事。
人类征服“第一杀手”冠心病的里程碑之一
也许，这个世界上还应该有一个叫作“红曲霉素”的药物。
中国人食用和药用超过一千年的红曲含有一个比青蒿素更早出名的天然产物——洛伐他汀。你也许纳闷，中国的红曲里怎么会有一种外国的药物？（要不我怎么说它应该叫“红曲霉素”呢？）
如果你去查询红曲的功效和成分，你大概率会看到“活血化瘀”“洛伐他汀”这几个字。二者到底是什么关系呢？活血化瘀是中医药理论中的一个古老概念。跟其他中医药概念一样，严格定义活血化瘀是很困难的。无论我如何努力，肯定都会招来各种各样的质疑，所以我就不尝试了。但它（只可意会不可言传）的大概意思，在中国文化环境中长大的人应该不会弄错。那么，洛伐他汀呢？它是有严格定义的。它是我的老东家、美国著名药企默沙东在20世纪70年代筛选了5000多个发酵液的样品后，从土曲霉的培养液中提取出来的一种天然产物，也是被批准上市的第一款能显著降低血液中的游离胆固醇，治疗冠心病的重磅大药。
读到这里，你是不是会隐约觉得活血化瘀和洛伐他汀应该有点关联？你是不是还会想，如果当年也有一个类似“523任务”的全国性冠心病攻坚项目，洛伐他汀也许就叫“红曲霉素”或“红曲素”了？
和清热解毒一样，活血化瘀是中医药理论中一个适用范围非常广泛的概念，可以派生出许多种不同的解释，所以对药物发现的指导意义就降低了。从洛伐他汀的功效，我们不难联想到活血化瘀。但反过来，在他汀类天然产物（对，这是一类天然产物，科学家们在这一类里已经发现了好几种药物）被发现之前，从活血化瘀这个概念出发，联想到红曲有可能降低胆固醇几乎是不可能的。事实上，一千多年来没有文字记录表明有人想到过。首先，具有活血化瘀功效的中草药实在太多了，初筛和聚焦都无从谈起；第二，活血化瘀可以有许多种不同的解释，凭什么单单以降低胆固醇为标准进行筛选？
《我不是药神》（2018）剧照。
那默沙东是如何找到的呢？这就要感谢日本科学家远藤章了。
当年远藤章是这样提出问题的：什么样的生物（动物、植物和微生物）中最有可能含能降低胆固醇的化学物质？他想到的答案竟然是细菌。因为在自然界里，很多微生物的生长依赖胆固醇。对这类微生物来说，胆固醇的生物合成是它们的生命线，或者说是它们的软肋，而抑制胆固醇合成对它们来说则是致命的。远藤章认为，自然界里很有可能已经进化出了另外一些微生物，它们在生存的竞争中以抑制胆固醇合成为目标，用“化学武器”去攻击那些依赖胆固醇的微生物，而这种“化学武器”应该就是能抑制胆固醇合成的天然产物。
远藤章领导日本三共制药公司的团队用了两年多的时间，仔细筛选了6000多种不同的微生物。1973年，他们终于从桔青霉的培养液中找到了第一个能抑制胆固醇合成的天然产物——美伐他汀。这是一个划时代的发现，是人类征服“第一杀手”冠心病的里程碑之一，远藤章因此获得了2006年日本国际奖和2008年拉斯克临床医学奖。默沙东的科研团队依样画葫芦，在1978年找到了另一个几乎与美伐他汀完全一样的天然产物——洛伐他汀。后来，美伐他汀在实验中被发现使癌症的风险增加（谁说天然产物的副作用小！），开发中止，而默沙东的洛伐他汀安全有效，后来居上。人类历史上卖得最好的一类药物——治疗冠心病的他汀类药物——就这样诞生了。
下一个“青蒿素”在哪里？
历史没有“也许”，时光不会倒流。多少次，我只能悻悻地说：“我们的老祖宗好像早就知道。”
奎宁与青蒿素这两个深刻改变了世界的分子印刻在我的脑海里。我像是听到了召唤，它引领着我一步一步走进神奇的生命世界，去探索健康与疾病的奥秘。于是，我投身当年的出国大潮，决定去美国攻读化学博士，立志成为一名制药人。
我通过了托福考试，准备好了中英文成绩单，填了好几份申请表格，写好了申请书，剩下的就是推荐信了。
关于推荐人，我的首选原本应该是复旦大学化学系的老师，但出于某些原因，当时学校突然规定老师不能给自己的学生写推荐信。虽然我相信有不少老师还是会答应我的，因为他们大多支持学生出国留学，但我觉得不应该为难老师们。另外，我有心要找一位名气更大的中国化学家，于是想到了住在楼上的周家爸爸。他刚刚完成了青蒿素的全合成，颇有国际知名度。他从小看着我长大，很喜欢我，还曾带着我到美琪大戏院去看舞剧《小刀会》，写推荐信应该就是一句话的事。
但我想错了。听完了我的请求，周家爸爸想了想之后，问我为什么不找老师写。我说现在复旦有新规定，老师不能给自己的学生写推荐信，所以我就不为难他们了。周家爸爸还是犹豫着摇了摇头说：“如果我给你写，就对不起你的老师了。”
我表示理解，笑着起身告辞，显然没有必要再给周家爸爸添麻烦。
合成青蒿素的化学家出于某些原因没有答应给我写推荐信，那么合成奎宁的化学家有没有可能呢？没过多久，我的机会就来了。
《本草中国》第二季（2019）剧照。
刚刚成为复旦大学化学系名誉教授的威廉·多林（对，就是那位在1944年和伍德沃德一起合成奎宁的多林）访问中国，在复旦大学逗留数日，做了精彩的演讲，然后分别与有机化学教研室的多个研究小组进行了学术讨论。轮到我们小组时，我的毕业论文指导老师章道道教授安排我到台上去，用英语向多林教授介绍我的论文。
章老师选中我，并不是因为我的毕业论文有多大的亮点，而是因为我的英语比较好。这就要感谢教我高中英语的张丽蕾老师了。张老师的英语课是我高中时最喜欢的课，没有之一。除了教我们单词、造句、语法，张老师还在课堂里介绍英美文学和好莱坞电影。有一次，在讲述现代美国年轻人的校园生活时，年近半百的张老师竟然在课堂里跳起了迪斯科。在那个刚刚打开国门的年代，时髦的张老师绝对是引领新潮流的。张老师早年毕业于复旦大学英美文学系，说一口流利的美式英语，所以我学到的也是美式英语。后来张老师移民美国，在中学里做代课老师，“美语”水平之高，可见一斑。我们都渴望了解外面的精彩世界，我也知道必须熟练掌握英语这个“人生斗争的武器”。所以，在为学好数理化刷题的空隙里，我努力学习英语。在张老师的教导下，我高中毕业时英语就达到了理科学生本科毕业时的水平，基本可以研读英语化学教科书和参考书。刚入学，我就通过了复旦大学的英语水平考试，免修全部大学英语课程。同学们上英语课时，我就到文科图书馆去读小说。
即便如此，用英语向多林教授介绍我的毕业论文还是让我备感压力，毕竟这是我第一次跟外国人直接交谈，而且对方还是哈佛大学的大牌教授。我精心准备了好几天，花了大约十分钟的时间，在小会议室里用不很流利却中规中矩的美式英语简单地介绍了我的研究工作。没想到一头银发的多林教授居然听懂了！他站起来走到我的身边，伸手拍了拍我的肩膀，用很慢的语速，亲切和蔼地笑着对我说：“年轻人，你的英语很好，虽然不是很流利，但我都听懂了，这很好。记住，语言是交流的工具，目的是传达你的想法，流利是其次的。现在我们来谈谈你的化学吧。”
他依然用很慢的语速，一个接一个地问我问题。我的注意力高度集中，我先要听懂他的问题，然后找到合适的英文单词和词组，尽量用完整的句子来回答。前后不过十多分钟时间，但我感觉很煎熬……
“最后一个问题：你喜欢化学吗？”他定睛看着我。
“很喜欢！”我一点都没犹豫。
“很好，好好干，你是有前途的。”他跟我握了握手，满意地笑着回到了自己的座位上。
大约半年之后的一天，一架巨大的波音747宽体客机从上海虹桥机场起飞，载着我飞向太平洋彼岸的洛杉矶，我由此开始了探寻生命与健康奥秘的科学人生之旅。在我贴身的上衣口袋里，装着50美元现金和一封多林教授写的推荐信……
就这样，原本一个妥妥的“文学青年”被奎宁和青蒿素“耽误”了几十年！
这就是为什么我要写《双药记》，并最终把它写成了一半科学、一半文学这样“不伦不类”的风格。
《双药记》中记述的历史都是有据可考的，比如，东晋咸和二年，葛洪途经广州，会晤了刺史邓岳，随后在罗浮山炼丹修道；再比如，1532年，皮萨罗率领仅167人的西班牙舰队征服印加帝国；还有郑和病逝于七下西洋的途中等大大小小的历史事件，但具体的细节描写都做了文学加工。关于当时还没有文字，结绳记事的印加基普守护人，我不可能找到他们讲故事的直接记录，只能发挥我有限的想象力了；即使在早就有文字的中国，我可以查证利玛窦与徐光启会晤的时间和地点，也无法知道他们对话的具体内容；更不用说，还有很多重要的历史记录，比如郑和七下西洋，都被人为地尽可能销毁了，就连他的下葬之处至今仍旧是一个谜……
工业革命以来，尤其是二战之后的历史，文献和记录都是相当完整的，关于时间、地点、人物，都可以找到比较详细的记录，我只是做了一些必要（有些也不见得那么必要）的文学修饰而已。在每一章的最后，我都尽可能地提供了参考资料和相关文献，有兴趣的读者可以进一步深度挖掘。
我希望通过对疟疾、奎宁、青蒿素相关历史的回顾和解读，用我的文字给读者呈现一种置身于历史的画面感，绝无故意编造历史细节去迎合某个预设观点的想法。如果说我想通过奎宁和青蒿素这两种药物在历史上相互交织的故事来表达一个想法的话，那就是希望读者和我一道，开始思考下一个“青蒿素”在哪里。
认真思考这个问题的人越多，下一个“青蒿素”就来得越快，中华民族对人类健康的贡献就越大。
完成《双药记》也算是对一半科学、一半文学的自己有了一个交代。
本文选自《双药记》，为作者梁贵柏为该书所作的后记部分，较原文有删节修改，已获得出版社授权刊发。
原文作者/梁贵柏
摘编/何也
编辑/王铭博
校对/刘军
