溃疡性结肠炎（UC）属于一种慢性炎症性肠病，它的特点是长期炎症、微生物群多样性降低并伴随着肠道屏障功能的破坏。目前UC的确切病因尚不确定，但大量研究表明它与免疫系统和肠道共生细菌的病理相互作用有关。在此背景下，益生菌已成为一种预防甚至治疗UC的新方式。
益生菌主要包括双歧杆菌属（Bifidobacterium）、乳杆菌属（Lactobacillus）等，双歧杆菌属是一类革兰氏阳性、严格厌氧、细胞呈杆状且一端有时呈分叉状的细菌总称，是公认安全等级的益生菌。作为人体肠道菌群中的优势菌群，其种类和丰度与宿主的健康关系密切。双歧杆菌除了参与人体消化吸收、营养代谢，还能增加肠道短链脂肪酸（SCFA）含量，在促进肠道健康、调节宿主先天和适应性免疫发育及脑肠轴双向调节方面发挥关键作用。
沈阳农业大学食品学院的程欣钰、张鹤男、乌日娜*等综述了近年来双歧杆菌在缓解UC的研究和应用方面取得的最新进展，聚焦于双歧杆菌调节肠道微生态、修复肠道机械屏障、改善肠道免疫反应、调节肠道嘌呤代谢、抑制氧化应激（OS）反应和为肠上皮提供能量等作用机制，从而为双歧杆菌缓解UC提供参考。
1 双歧杆菌对UC的缓解作用
过去研究人员通过16S rRNA的微生物谱对UC患者的微生物群进行了分类，发现UC患者肠道中双歧杆菌，尤其是两歧双歧杆菌丰度显著减少，这揭示了双歧杆菌在预防结肠炎中的潜在作用。由表1可知，近年来已有多种双歧杆菌被证实具有缓解UC的功能，例如Quaresma等发现双歧杆菌以及含有双歧杆菌的益生菌混合物可有效预防小鼠肠黏膜损伤。此外，动物和临床试验均证实，双歧杆菌可减轻UC患者的慢性黏膜炎症、抑制肠道固有层细胞中炎症通路的激活并下调炎症介质的表达。一些菌株例如长双歧杆菌BB536、YS108R和CCM7952能够调节宿主肠道炎症，减缓实验性结肠炎的恶化，但并非所有双歧杆菌都有很好的效果，如长双歧杆菌CCM372、HAN4-25缓解病程的效果就并不显著。一方面，这可能是由于双歧杆菌的菌株特异性，首先，不同菌株的胃肠道转运耐受性和肠黏附能力不同，这会影响菌株在肠道定植，进而影响其发挥益生作用。其次，双歧杆菌的遗传背景不同，如一些双歧杆菌表达糖基水解酶的数量有限，不能较好地利用人类肠道中不同的碳资源，这导致菌株定植能力较弱，或影响益生作用的发挥。另一方面，人群特异性也会影响益生菌制剂的效果，如对于婴儿、老年人和免疫功能低下的特殊群体，其对菌株的耐受能力有限，需要个性化定制及严格控制菌株的安全性。此外，双歧杆菌到达肠道的数量和质量、以及复配试剂中各个菌株与双歧杆菌的协同和拮抗关系等同样对其益生功能具有影响。由于不同双歧杆菌菌株的作用效果和机制不同（表1），所以在评价双歧杆菌益生功能之前，合理的体外筛选是必要的。而了解不同双歧杆菌的作用机制对于展开菌株的筛选工作具有重要意义。
2 双歧杆菌通过修复肠道屏障缓解UC的作用机制
目前研究者普遍认为，肠道屏障的损坏是UC的主要症状及发病因素。肠腔中存在丰富的微生物生态系统，然而抗生素的滥用、不良的生活习惯、抑郁以及饮食的变化等均会导致肠道生态失调；另一方面，肠腔中的成分同样可能会以多种方式直接伤害肠道黏膜屏障，如病原菌数量过多、刺激性食物、有毒物质的积累等，导致肠道屏障受损，加剧免疫紊乱，增加罹患UC的风险。通过修复肠道屏障治疗UC逐渐成为研究热点，肠道屏障能够隔绝有害微生物和病原体，为有益菌提供生长空间。肠道屏障主要分为生物屏障、机械屏障、免疫屏障以及化学屏障（图1）。其中生物屏障主要包括定植在肠黏膜上的肠道菌群；机械屏障主要包括肠上皮细胞表面的黏液层、Muc2、黏附连接蛋白（E-钙黏着蛋白、α-连环蛋白、β-连环蛋白）、TJP（Occludin、Claudin-1、ZO-1）以及桥粒等；免疫屏障包括肠道固有层的T细胞、B细胞、巨噬细胞、潘氏细胞以及树突细胞等；化学屏障包括小肠上皮细胞分泌的胃肠活性肽、SCFA以及一氧化氮和嘌呤代谢产物等。双歧杆菌能够以多种方式激活肠道屏障，促进肠上皮修复。
2.1 调节肠道生物屏障
双歧杆菌可以通过调节肠道菌群进而在UC中发挥治疗作用。正常机体肠道内栖居着大量的细菌，它们与肠道黏膜结合，或黏附或嵌合，与宿主的肠道空间结构形成一个既相互作用又相互依赖的微生态系统，这种微生态系统构成了肠道的生物屏障。双歧杆菌作为早期就定植在人类肠道的益生菌，在调节肠道微生态环境中发挥重要作用。
2.1.1 抑制致病菌定植生长
UC患者的肠道黏液层较薄弱，抗菌能力较差，所以，提升黏膜强度及防御有害菌的侵袭是缓解UC症状的关键。双歧杆菌的定植能够促进无菌小鼠肠道黏液层的成熟和稳固，使有害菌无法穿透。Johansson等向无菌小鼠补充活的齿双歧杆菌，发现附着在肠道黏液层的双歧杆菌能够提升无菌小鼠肠道的Muc2释放水平，另外与其他双歧杆菌不同的是，齿双歧杆菌不会广泛降解黏蛋白聚糖，也不能单独在黏蛋白上生长，这类黏蛋白友好的双歧杆菌被认为具有治疗黏液屏障、破坏肠道疾病的潜力。此外，附着于肠道黏液层的双歧杆菌能够限制腔内有害微生物群与上皮细胞的相互作用，并抑制常见有害菌的生长，如大肠埃希氏菌以及沙门氏菌、艰难梭菌、李斯特菌及幽门螺杆菌等。艰难梭菌可产生肠毒素和细胞毒素，导致肠道大量失水和出血性坏死，直接损伤肠壁。研究发现短双歧杆菌YH68的上清液可下调艰难梭菌毒素A基因和毒素B基因的表达，促进致病菌细胞解体。李斯特菌主要以食物为传染媒介，是最致命的食源性病原体之一，动物双歧杆菌BB04产生的双歧杆菌素A被发现对李斯特菌的生长有拮抗作用，其主要通过耗散李斯特菌菌体跨膜质子动力，诱导菌体内无机磷酸盐的泄漏、ATP的水解和释放以及增加膜渗透性等机制破坏菌体的完整性，最终使致病菌分解。幽门螺杆菌含有大量干扰上皮再生的毒力因子，如细胞毒素相关基因A蛋白、空泡毒素蛋白以及黏附素基因A2等，能够上调NF-κB信号通路，使UC症状严重，难以治愈。在一项幽门螺杆菌与双歧杆菌BF-1的预孵育实验中发现，双歧杆菌能够抑制幽门螺杆菌诱导HT-29细胞内NF-κB信号通路以及促炎因子IL-8的表达，这说明双歧杆菌可能通过改善幽门螺杆菌对炎症的触发进而缓解UC。综上所述，双歧杆菌能够抑制有害菌毒素基因的表达；通过产生细菌素抑制并分解有害细菌，调节宿主炎症通路；促进肠道黏液层的稳固，增加黏附力，竞争性地消除病原微生物，从而起到抗菌作用。
2.1.2 促进有益菌增殖
双歧杆菌是肠道菌群中的优势菌属，也是主要生产乙酸的细菌之一，乙酸能够调节肠道pH值，促进其他有益菌的增殖，尤其是能够代谢丁酸的肠道益生菌。细菌代谢丁酸盐可以通过直接为肠道上皮细胞提供能量，帮助受损的肠道屏障进行修复，从而间接抑制有害菌，如肠杆菌科和消化链球菌科的丰度，提升其他益生菌，例如拟杆菌门等的丰度。长双歧杆菌DD98可以改善结肠炎小鼠肠道菌群的多样性，促进有益菌群的增殖，包括毛螺菌科、乳酸杆菌科和普氏菌科的丰度，丰富肠道中拟杆菌属和柔嫩梭菌类群的数量，增强丁酸代谢。
双歧杆菌主要通过交叉喂养从而为产丁酸益生菌的生长提供营养，双歧杆菌擅长摄取并优先代谢短寡糖，如抗性淀粉、果胶、菊粉、阿拉伯木聚糖、纤维素及相应的低聚糖等。除此之外，乙酸、丁酸、乳酸等物质均可以成为双歧杆菌生长的底物，这种能力使它们与其他胞外降解碳水化合物的结肠细菌相比更具有竞争优势。当肠道内富集一定量的双歧杆菌之后，其促进其他益生菌增殖的效果就开始展现。
双歧杆菌交叉喂养方式主要有两种，一种是双歧杆菌与其他益生菌均能利用外源碳源的情况，这些细菌之间为纯共生或有益关系，也可以是竞争关系，互促增殖；另一种是外源碳源只有双歧杆菌能利用，其他益生菌不能，此时双歧杆菌的存在可以消耗外源性碳源，进而代谢产生寡糖为其他益生菌提供能量。以最常见的益生元——菊粉型果聚糖（ITF）作为碳源为例，在第1种交叉喂养中，双歧杆菌和产生丁酸盐的菌株虽然都消耗ITF，但是双歧杆菌消耗ITF可以进一步代谢乙酸盐为产丁酸菌提供更多元的能量来源，如富集的乙酸盐可被利用ITF的产丁酸菌——罗氏菌属DSM14610、罗氏菌属DSM16841和普氏栖粪杆菌DSM17677T等菌株作为共同底物。不过，这种交叉喂养相互作用的强弱取决于所涉及双歧杆菌菌株的ITF降解能力。第2种类型的交叉喂养发生在消耗ITF并同时产生乙酸盐的双歧杆菌和不能降解ITF的结肠细菌之间。后者通过使用双歧杆菌菌株释放的碳水化合物分解产物如短链寡糖或乳酸盐作为碳源，如人罗斯拜瑞氏菌DSM 16839、霍氏真杆菌DSM 17630等。甚至双歧杆菌能利用乳酸喂养产丁酸菌，如青春双歧杆菌可通过交叉喂养促进有益菌的生长，在含乳酸的培养基中，双歧杆菌能够分解乳酸盐向罗氏菌属释放可利用的寡糖，从而促进罗氏菌属产生丁酸盐。
综上，双歧杆菌抑制有害菌的生长和提高有益菌丰度，进而完善肠道生物屏障是其缓解UC的主要原因之一。
2.2 修复肠道机械屏障
在肠道中，黏液是屏障功能中必不可少的细胞外成分，在上皮形成保护性凝胶状结构，并且低水平的黏蛋白和黏蛋白聚糖与结肠炎有关。Jostins等发现肠道黏蛋白Muc2基因的表达降低会加剧UC患者黏膜损伤。黏液屏障受损不仅会导致肠道疾病，还会导致自身免疫、代谢和精神健康疾病。因此，保持肠道黏液屏障的完整性是改善UC的关键因素之一。体外研究发现，两歧双歧杆菌FL-276.1、FL-228.1能够缓解DSS诱导的Caco-2细胞单层炎症，上调芳香烃受体AHR促进肠道稳态，上调抗氧化信号通路NRF2，抑制炎症小体NLRP3的表达。齿双歧杆菌通过分泌醋酸盐，增加人结肠腺癌肺转移细胞T84中的Muc2水平；另外，双歧杆菌能够促进γ-氨基丁酸的生成，刺激Muc2释放和自噬介导的钙信号传导，通过自噬过程清除死亡和衰老的细胞。
体内研究同样印证了双歧杆菌在改善肠道机械屏障方面的潜力。用短双歧杆菌UCC2003处理无菌小鼠，可检测到小鼠结肠细胞显著增殖。富硒长双歧杆菌DD98能够增加DSS诱导的结肠炎小鼠TJP（ZO-1和Occludin）的表达，明显提高肠道屏障的完整性。双歧杆菌能够定植于小鼠肠道黏液层，调节杯状细胞产生黏液，上调结肠中小鼠的杯状细胞标志物Krüppel样因子4、三叶因子3、抵抗素样分子β、Muc2和几种糖基转移酶水平，增加酸性黏蛋白填充杯状细胞数量，进而改善肠道黏液屏障。双歧杆菌还具有维持肠TJP和黏附连接蛋白浓度的能力，从而减少上皮细胞凋亡，恢复部分肠道机械屏障。综上，促进肠道黏液层的修复，增加TJP等肠屏障蛋白的表达是双歧杆菌修复肠道机械屏障从而缓解UC的主要机制之一。
2.3 改善肠道免疫反应
肠道的免疫系统主要由Th、细胞毒性T细胞（Tc）、免疫球蛋白A浆细胞等以及它们合成和分泌的产物组成。双歧杆菌可以增强肠黏膜免疫，调节Th1/Th2和Th17/Treg平衡，其中Th1、Th2和Th17分别是I、II、III型免疫的关键调控细胞，因此双歧杆菌在肠道的免疫反应中占据举足轻重的地位。双歧杆菌调控免疫反应的过程如图2所示。
近年来，多项研究揭示了双歧杆菌在DSS或TNBS诱导的肠道炎症细胞以及动物实验模型中调节免疫的机制。在I型免疫中，不同菌株例如长双歧杆菌FGDLZ8M1、两歧双歧杆菌ATCC29521、短双歧杆菌M1和短双歧杆菌M2、婴儿双歧杆菌ATCC 15697等，主要通过下调促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6，抑制TLR4的表达，阻止髓样分化因子88的激活，最终抑制NF-κB信号通路，起到抗炎的作用。在II型免疫中，Huang等发现双歧杆菌能够抑制肠黏膜炎小鼠炎症因子IL-4的表达，进一步研究发现，婴儿粪便中的长双歧杆菌丰度与血液中炎症因子IL-13含量呈负相关，这说明双歧杆菌具有调控II型免疫的潜力。在UC患者恢复过程中，II型免疫中IL-4Rα的分泌减少，IL-4Rα是炎症因子IL-4的受体。而在双歧杆菌干预的肠黏膜炎小鼠实验中，IL-4水平显著降低，腹泻和体质量得到改善，这可能是由于双歧杆菌通过抑制IL-4Rα的表达从而降低了IL-4的水平，导致JAK激酶无法激活STAT6信号通路，以达到改善自身免疫疾病的目的。在III型免疫中，Th17是一种新的T细胞分化亚群，它与Treg细胞相互作用。因此，有人认为在免疫炎症反应中可能存在Th17/Treg平衡。IL-17是诱导肠道免疫细胞CD4+ T细胞向Th17细胞分化的关键细胞因子，而IL-23在分化后期维持Th17稳定的分化和成熟。实验结果显示，小鼠经长双歧杆菌BL-10处理后，IL-17、IL-22和IL-23水平升高，这说明长双歧杆菌BL-10可以通过刺激细胞因子的分泌，调节Th17/Treg平衡，维持正常的肠道免疫功能。同时，长双歧杆菌BL-10通过上调IL-22，诱导肠上皮细胞产生抗菌肽Reg-3β和Reg-3γ，并增强再生上皮的抗菌特性。
另一方面，双歧杆菌外源给药可降低中性粒细胞趋化因子（CINC）的mRNA表达，中性粒细胞浓度很大程度上取决于CINC，当中性粒细胞持续处于偏高的水平时，容易形成慢性炎症。双歧杆菌外源给药还能够上调类胰岛素一号生长因子（IGF-1）产生，IGF-1能够促进细胞生长分化与上皮组织创伤愈合，增强肠道屏障功能。Wang Wei等发现，双歧杆菌在降低CINC mRNA表达的同时，上调了IGF-1产生。因此双歧杆菌既能通过降低肠道中性粒细胞浓度缓解炎症，又能通过上调IGF-1促进肠道溃疡伤口的愈合。潘氏细胞的功能类似于中性粒细胞，能够在细菌或病原体入侵肠上皮细胞时分泌抗菌分子到小肠管腔的绒毛。据报道，双歧杆菌能够促进潘氏细胞分泌的Wnt信号蛋白和转化生长因子-β（TGF-β）上调，其中WNT3A在上皮细胞生长、分化和极性形成中起关键作用，TGF-β可以调节细胞的生长，抑制免疫活性细胞的增殖，并且在治疗小鼠结肠炎方面具有潜力。
2.4 调节肠道化学屏障
2.4.1 调节一氧化氮含量
双歧杆菌除了通过调节免疫反应缓解UC，还能够通过其气体代谢物NO调节UC。NO被认为是炎症反应的一个重要的负反馈调节分子，其水平与UC中的疾病活动呈负相关，NO能够抑制炎症过度时炎症细胞的聚集，使髓系细胞向修复性细胞转换，促进组织愈合。同时，内源性NO的产生能够改善肠上皮完整性，减轻结肠炎。Kang等的研究表明，两歧双歧杆菌菌株胞外多糖可促进免疫细胞产生NO，此外，双歧杆菌的上清液在体外可刺激巨噬细胞产生NO。然而，Stettner等的研究却发现双歧杆菌减弱了LPS刺激巨噬细胞产生NO，这可能是由于双歧杆菌能够双向调节体内的NO含量。目前研究认为双歧杆菌可能通过调控精氨酸的代谢合成途径，上调合成途径中精氨酸琥珀酸裂解酶（ASL）基因的表达，促进精氨酸的合成，而ASL是唯一能合成精氨酸的酶。精氨酸进一步在一氧化氮合酶的催化下代谢产生NO，因此，精氨酸代谢途径可能是双歧杆菌胞外多糖刺激NO产生的关键。
通过双歧杆菌调控NO含量进而改善UC的作用机理复杂，可能涉及NO的来源、浓度、作用时间、靶向细胞的反应以及病变部位的变化等。来自肠细胞的NO相较于来自免疫细胞的NO对结肠炎和组织损伤显示出更好的缓解作用。因此不同细胞来源的NO作用方式需要更差异化的分析，并且厘清NO在不同细胞之间的信号传导途径对指导UC的治疗具有重要意义。未来利用双歧杆菌促进内源性肠细胞NO的产生从而缓解UC的手段值得深入探索。
2.4.2 调控嘌呤代谢
近年来，研究发现双歧杆菌与嘌呤代谢有密切联系（图3）。假长双歧杆菌可通过在肠道积累嘌呤代谢物肌苷增强免疫应答，提高肿瘤免疫检查点阻断疗法的疗效；双歧杆菌还具有激活嘌呤代谢信号通路中CD39和CD73（5’-外核苷酸酶）的潜力，CD39和CD73能够促进胞外ATP的降解，减少炎症介质胞外ATP对免疫细胞的刺激，降低炎症因子的释放。此外，降解ATP生成的单磷酸腺苷（AMP）会进一步分解成腺苷，腺苷能够促进巨噬细胞分泌抗炎因子IL-10，并抑制IL-12和TNF的表达，还能够减少中性粒细胞产生的超氧阴离子。肌苷是腺苷的代谢产物，最新的研究发现，肌苷的富集能够促进肠上皮细胞的生长，此外肌苷的代谢产物次黄嘌呤被发现能够调节肠上皮细胞的能量代谢。Mager等发现肠道低水平的次黄嘌呤以及黄嘌呤氧化酶的高表达是炎症性肠病致病的关键因素，这对改善肠道屏障功能至关重要，或成为缓解和治疗UC的新机制之一。因此，双歧杆菌可能通过调控嘌呤代谢或者富集嘌呤代谢产物缓解肠道的慢性炎症。嘌呤代谢产物及其受体在肠道神经元系统和上皮细胞中广泛分布和表达，并通过免疫等机制参与UC的病理过程。目前双歧杆菌通过调节嘌呤代谢进而缓解UC的报道较少，双歧杆菌-嘌呤代谢产物-免疫途径或许是未来UC辅助治疗的一个新方向。
3 双歧杆菌缓解UC的其他作用机制
3.1 抑制OS反应
OS是肠道组织损伤的常见发病机制，是影响多种疾病病程的主要因素之一。近年来，研究发现OS在UC的致病过程中起关键作用。双歧杆菌作为人类肠道的常驻菌，可以通过多种机制发挥抗氧化活性，包括螯合有毒离子（Fe 2+ 和Cu 2+ ）；促进抗氧化酶、多肽和硫醇的合成；生成具有抗氧化特性的化合物；调节真核细胞受体的影响和真核细胞内部信号传导系统；激活能够中和自由基的酶转录；调节肠道微生物群的物种组成以及对肠道屏障的通透性产生影响。Vitheejongjaroen等的研究证实了UC的发展与过量自由基导致有害的OS有关。动物双歧杆菌MSMC83菌株在D-半乳糖诱导的OS模型中，显著增加了大鼠血浆和肝脏中的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶，并显著降低了丙二醛水平。此外，动物双歧杆菌MSMC83促进了微生物群多样性的恢复。另一项研究发现，双歧杆菌及其发酵代谢产物具有调节OS的能力和保护细胞免受氧化损伤的能力。在菌株及其代谢物作为混合配方处理后，抗氧化水平得到了显著的提升。测序数据显示，肠道中乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼菌的微生物群发生了积极变化，约氏乳杆菌和黏氏阿克曼菌的相对丰度增加。
3.2 参与能量产生与代谢
双歧杆菌作为肠道最重要的益生菌之一，在肠细胞的能量吸收过程起重要作用。UC患者肠道溃疡面组织的修复和新生细胞的生长需要大量的能量。双歧杆菌虽不直接为肠细胞提供能量，但是能够促进丁酸盐的生产。丁酸盐是结肠上皮细胞的首选能源，能够直接影响结肠细胞的生长和分化，有助于维持肠屏障功能，丁酸盐还能够促进突触足蛋白加速肠上皮细胞损伤修复，这对肠屏障完整性和细胞运动至关重要。据报道，双歧杆菌可通过协同代谢和交叉喂养与其他肠道共生体进行相互作用，特别是能够促进产生丁酸盐的细菌的生长。补充双歧杆菌有助于提高产丁酸盐的细菌如丁酸梭菌、普拉梭菌、罗斯氏菌属、丁酸弧菌属、瘤胃菌科等的丰度，维持肠道pH值，促进其他益生菌如嗜酸乳杆菌等的生长。双歧杆菌还能够分解乳酸盐并向罗氏菌属释放可利用的寡糖，促进罗氏菌属产生丁酸盐。因此双歧杆菌在肠上皮细胞生长发育以及能量供给过程中发挥重要作用。
此外，研究人员还发现双歧杆菌可能在ATP的合成与调控中发挥关键作用。Cao Jianing等发现，在ATP的合成与调控过程中，乳双歧杆菌Probio-M8参与丙酮酸代谢途径。丙酮酸在线粒体合成ATP过程中起重要枢纽作用。它可通过乙酰辅酶A和三羧酸循环实现体内糖、脂肪和氨基酸间的互相转化，为肠上皮细胞提供能量。乳双歧杆菌Probio-M8能够缓解炎症性肠病患者的症状可能是由于改善了肠黏膜的能量缺乏状态，提高了ATP水平以及能量电荷电位。丙酮酸能抑制肠上皮细胞的坏死且生成的ATP能够促进隐窝增殖。未来，深入研究双歧杆菌对肠上皮细胞的丙酮酸代谢调控过程具有重要意义。
4 双歧杆菌在防治UC中的应用
双歧杆菌发酵食品作为治疗UC的辅助疗法已被证实，如双歧杆菌YS108R发酵乳可降低结肠炎小鼠疾病活动指数、髓过氧化物酶活性及IL-6和IL-17A基因的表达，并维持TJP，增加Muc2的表达，防止肠杆菌科细菌丰度的增加。许多临床试验表明，使用长双歧杆菌可以有效改善UC的症状。一项针对日本患者的随机、双盲、安慰剂对照多中心实验表明，摄入长双歧杆菌BB536对急性UC患者具有良好的缓解作用，与接受安慰剂治疗的受试者相比，长双歧杆菌BB536能很好地缓解轻度至中度活动性UC患者的临床症状。治疗8 周后，患者疾病活动性大幅降低。Caviglia等的研究同样证实了补充双歧杆菌的效果，发现肠易激患者使用长双歧杆菌治疗12 周后，促炎细胞因子IL-6、IL-8和TNF-α的表达降低，肠道通透性和胃肠道症状改善。通过系统的回顾和荟萃分析，对6 155 名参与者进行多项随机、安慰剂对照研究评估双歧杆菌预防结肠炎的疗效，结果显示，与对照组相比，双歧杆菌组发生结肠炎的风险显著降低，死亡的风险也显著降低。这说明双歧杆菌缓解结肠炎的成功率和安全性较高。总地来说，口服双歧杆菌是一种安全有效的UC辅助治疗策略。
此外，由于不同患者肠道菌群结构具有个体差异性，混菌治疗效果往往优于双歧杆菌单菌治疗。将长双歧杆菌的益生菌产品VSL#3（9 000亿活菌，包括4 株乳酸杆菌、3 株双歧杆菌和1 株唾液链球菌）用于活动性UC患者，治疗6 周后肠炎症状得到有效缓解，无不良反应。此外，双歧杆菌和木葡聚糖给药对UC患者的黏膜愈合作用明显，这可能是由于益生菌和益生元配合促进了更高的生物多样性，有助于弥补双歧杆菌治疗时患者的个体差异性。同样，由丁酸钙、两歧双歧杆菌、乳双歧杆菌和低聚果糖组成的混合制剂（FEEDColon ® ）相较于五氨基水杨酸更好地改善了UC患者主观症状和炎症指数。
双歧杆菌作为缓解UC患者症状的有效附加疗法，需要进一步在更大样本的UC患者队列中进行随机、双盲、长疗程、对照临床试验从而证实其疗效，并进一步研究其最佳使用剂量和治疗周期。另外，针对性地传递和控制释放双歧杆菌，使双歧杆菌在应用过程中实现高存活率、高稳定性、精准的目标传递和控释是重点。开发简单、经济、高效的保护技术或能够弥补双歧杆菌在缓解UC研究技术上的不足。
5 结 语
随着UC的发病率逐年增高，肠道健康与肠道微生物成为各国研究人员关注的焦点，双歧杆菌能够调节肠道菌群，修复肠道屏障，其在UC的潜在作用是当下研究热点。本文聚焦于双歧杆菌调节溃疡性肠炎的机制及应用现状，从调节肠道微生态、修复肠道机械屏障、增强宿主肠道免疫反应、调节肠道嘌呤代谢、抑制OS和为肠上皮提供能量6 个角度全面阐述了双歧杆菌缓解UC的机制，进一步对复合益生菌或益生元促进双歧杆菌在肠道中的益生作用有效性进行了论述，以期为双歧杆菌改善肠道健康的深入研究及推广益生菌的综合应用提供参考。
今后可从以下几方面深入研究双歧杆菌缓解UC的作用和机制：1）双歧杆菌对UC的缓解作用涉及免疫反应、嘌呤代谢、肠上皮能量代谢和OS等通路，但其通路之间的联合调控机制尚未明晰，有待证实；2）嘌呤次级代谢产物肌苷、腺苷对于维持UC患者肠道屏障具有重要意义，双歧杆菌能否与嘌呤代谢建立联系，对阐明双歧杆菌改善肠道屏障功能的作用机制同样十分重要；3）双歧杆菌在使用过程中的最佳剂量和治疗时间及其与益生元的最佳配比尚未确定，并且需要进一步在更大样本的UC患者队列中进行随机、双盲、长疗程、对照临床试验证实其疗效；4）深入研究混菌治疗、靶向递送和精准释控技术、细化患病人群或许能够弥补双歧杆菌缓解UC患者的个体差异性以及研究技术上的不足。
本文《双歧杆菌缓解溃疡性结肠炎的作用机制研究进展》来源于《食品科学》2024年45卷15期272-281页。作者：程欣钰，张鹤男，潘越，袁紫仪，武俊瑞，乌日娜。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20230706-059。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。
实习编辑：李雄；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网
为深入探讨未来食品在大食物观框架下的创新发展机遇与挑战，促进产学研用各界的交流合作，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心及中国食品杂志社《食品科学》杂志、《Food Science and Human Wellness》杂志、《Journal of Future Foods》杂志主办，西华大学食品与生物工程学院、四川旅游学院烹饪与食品科学工程学院、西南民族大学药学与食品学院、四川轻化工大学生物工程学院、成都大学食品与生物工程学院、成都医学院检验医学院、四川省农业科学院农产品加工研究所、中国农业科学院都市农业研究所、四川大学农产品加工研究院、西昌学院农业科学学院、宿州学院生物与食品工程学院、大连民族大学生命科学学院、北京联合大学保健食品功能检测中心共同主办的“第二届大食物观·未来食品科技创新国际研讨会”即将于2025年5月24-25日在中国 四川 成都召开。
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