导读
在BCLC分期系统中，依据肿瘤情况（肿瘤数目、肿瘤最大径、血管侵犯及肝外转移）、肝储备功能（Child–Pugh分级）、体力状况ECOG PS评分，将肝细胞癌（HCC）分为极早期、早期、中期、晚期和终末期1。中期HCC的定义为多灶性肝癌（超过BCLC-A标准）、肝储备功能良好（Child–Pugh A或B级）、无肿瘤相关症状（PS 0分），无血管侵犯或肝外扩散2。众所周知，中期HCC在肝储备功能、肿瘤大小和肿瘤数量方面具有极强的异质性1。因此明确中期HCC患者的亚型，并为其选择合适的治疗方案十分重要。
中期HCC的亚型和治疗
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TACE和HAIC治疗
尽管TACE是中期HCC的标准治疗，但随着对HCC的进一步探索和新疗法的涌现，中期HCC的治疗格局也发生了变化。2012年，以Bolondi为首的专家小组提出依据是否超出up-to-7标准、Child-Pugh评分和ECOG PS评分将B期HCC分为B1～B4亚类，B1期定义为ECOG PS评分0分，Child-Pugh评分≤7分，且符合up-to-7标准。治疗方面，TACE作为一线治疗，肝移植和TACE联合消融可作为替代疗法3。2014年，Yamakado教授等认为B1期：Child–Pugh5~6分，且符合4-of-7-cm标准；B2期：Child–Pugh7~8分，且符合4-of-7-cm标准，或Child–Pugh5~8分，且超出4-of-7-cm；B3期：Child–Pugh9分。治疗方面，B2期建议行TACE；B1期除了TACE外，还可以行肝切除和局部治疗；而B3期从TACE治疗中获益相对较少4。2015年，Kudo教授改良了Bolondi等对BCLC B期的亚分类，将B期HCC分为B1、B2和B3亚期。其中，B1期：Child–Pugh5~7分，符合up-to-7标准（根治性治疗）；B2期：Child–Pugh5~7分，超过up-to-7标准（非根治性、姑息治疗）；B3-a期：Child-Pugh8或9分，符合up-to-7标准（根治性治疗）；B3-b期：仅符合up-to-7标准（姑息治疗或无治疗）5。这些标准有利于TACE治疗与药物治疗联合用于中期HCC。关于再分类后的治疗策略，专家认为TACE对低肿瘤负荷的患者有效率较高，但是在高肿瘤负荷患者中的有效率下降，系统治疗可以作为替代治疗策略1。
图1 中期HCC的异质性和治疗策略1
值得一提的是，反复TACE治疗可能导致肝脏功能逐渐恶化。尤其是对于超出up-to-7标准的HCC，TACE不仅效果不佳，还可能损伤肝脏储备功能，导致不良预后。因此，需要考虑在合适的时机，将TACE转变为其他治疗。ESMO指南等推荐不适合TACE的中期HCC可考虑系统治疗。2020年AASLD更新意见中，指出对于高肿瘤负荷的中期HCC可以考虑系统治疗联合TACE1。另外，介入治疗中除了TACE，肝动脉灌注化疗（HAIC）已在中国、日本和韩国等亚洲的临床实践中得到广泛应用，并已被纳入 HCC 治疗的地方指南。目前，HAIC也常作为全身化疗替代策略。该方法能够将药物直接输送到供应肿瘤的血管，有效增加局部药物浓度，同时减少全身毒副作用6。
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TACE+靶向治疗和/或免疫治疗
有研究发现，TACE能诱导血管生长因子的释放、促进坏死的肿瘤细胞释放肿瘤抗原及残存的肿瘤细胞过度表达程序性死亡因子配体1，从而引起肿瘤的免疫性逃逸和肿瘤的复发、转移。因此针对这些机制，理论上TACE联合分子靶向和/或免疫治疗能更好的控制肿瘤发展，从而延长患者的生存期7。
例如，TACTICS研究表明TACE联合索拉非尼治疗不可切除HCC较单纯TACE显著改善了患者的PFS（22.8个月 vs 13.5个月；HR = 0.661；95%CI, 0.466–0.938; p = 0.02），延缓了疾病进展1,8。安全性方面，TACE联合索拉非尼组的患者比单纯TACE组的患者经历了更多的不良反应事件，如手足部皮肤反应（66.2% vs 0.0%）、高血压（58.4% vs 39.4%）、疲劳（26.0% vs 9.9%）、腹泻（16.9% vs 0.0%）等8。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，TACE联合或不联合靶免治疗中期HCC的Ⅲ期LEAP-012研究以LBA的形式重磅发布，引起肿瘤工作者们的广泛关注。该研究是一项全球多中心、双盲、随机 Ⅲ期研究，旨在评估中期 HCC 患者使用TACE联合仑伐替尼及帕博利珠单抗对比安慰剂+TACE的疗效和安全性。结果显示，截至2024年1月30日，随机化患者的中位随访时间为25.6个月。靶免+TACE组与安慰剂+TACE组相比，PFS明显改善（14.6个月vs 10.0个月；HR=0.66；95%CI，0.51-0.84；P=0.0002）。BICR根据 mRECIST标准评估的客观缓解率（ORR）, 靶免+TACE组与安慰剂+TACE组分别为71.3% vs 49.8%。OS数据尚未成熟。安全性方面，联合治疗组3-5级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为73.0%，安慰剂+TACE组为31.5%9。研究结果提示帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE可能是中期HCC患者的新选择。
除此之外，LEN-TACE、REPLACEMENT、TACE-3、CheckMate 74W以及TALENTACE等研究也针对TACE联合系统治疗对中期HCC的疗效及安全性进行了探索1,10。随着项目的推进和结果的公布，相信更高级别的循证医学证据会带来更科学、更合理的决策。
图2 中期HCC的治疗策略1
总体而言，中期HCC是一种在肿瘤负荷和肝功能方面异质性很大的疾病。中期HCC治疗可以从TACE 转化为药物治疗，或者TACE联合药物治疗。但值得注意的是，单纯系统治疗通常难以达到病理完全缓解。mRECIST评估获得完全缓解（CR）的患者在手术切除时可能还会存在肿瘤残留，这些患者在停止系统治疗后肿瘤还可能会出现复发。为了避免这种情况，即使影像学上提示CR或反应良好时，也应尽可能彻底地进行转化治疗。未来，仍需进一步研究以获得更高级别的循证医学证据来指导中期HCC的治疗1。
参考文献：（向上滑动阅览）
1. Hatanaka T, Yata Y, Naganuma Atsushi, et al. Treatment Strategy for Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma: Transarterial Chemoembolization, Systemic Therapy, and Conversion Therapy.Cancers (Basel). 2023 Mar 16;15(6):1798.
2. Reig M, Forner A, Rimola J, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging system. The 2022 update. J Hepatol. 2021 Nov 18:S0168-8278(21)02223-6.
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4. Yamakado, Koichiro et al. Prognosis of patients with intermediate-stage hepatocellular carcinomas based on the Child-Pugh score: Subclassifying the intermediate stage (BarcelonaClinic Liver Cancer stage B). Jpn. J. Radiol. 2014, 32, 644–649.
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6. Fu C, Chen H, Cao G. Transarterial intervention therapy combined with systemic therapy for HCC: a review of recent five-year articles. Hepatoma Res 2024;10:42.
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8. Kudo M. Ueshima K,Ikeda M, et al. Final Results of TACTICS: A Randomized, Prospective Trial Comparing Transarterial Chemoembolization Plus Sorafenib to Transarterial Chemoembolization Alone in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2022, 11, 354–367.
9. Llovet JM, et al. Transarterial chemoembolization (TACE) with or without lenvatinib (len) +pembrolizumab (pembro) for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC): Phase III LEAP-012 study.2024ESMO LBA3.
10. Kudo M. Implications of the TACTICS Trial: Establishing the New Concept of Combination/Sequential Systemic Therapy and Transarterial Chemoembolization to Achieve Synergistic Effects. Liver Cancer. 2022 Oct 6;11(6):487-496.
*材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-152818
有效期：2025-12-31
撰写：Robert
审校：Robert
排版：Yian
执行：Faline
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