前言
结直肠癌（CRC）是我国常见的恶性肿瘤之一，中国国家癌症中心发布的中国恶性肿瘤疾病负担数据显示，2022年中国结直肠癌新发病例数达51.7万例，死亡人数为24万例，在中国恶性肿瘤中分别居第2位和第4位1。其中，表皮生长因子受体（EGFR）表达于普通及恶性上皮细胞，在肿瘤的生物学过程中具有重要作用，约40%~70%结直肠癌细胞中都能检获EGFR的过表达，并且它与结直肠癌转移潜能的增加和生存率的下降都显著相关。因此，EGFR是晚期结直肠癌的的重要治疗靶点2。
自2005年全球首款EGFR单抗药物——西妥昔单抗在中国上市以后，国内结直肠癌领域再无抗EGFR同类靶点产品问世，导致中国晚期结直肠癌患者在药物选择上存在巨大的未被满足的临床需求。西妥昔单抗β作为我国自主研发的、靶向EGFR的单克隆抗体，属于2.4类改良型生物制品，通过其显著的疗效，以及安全性的提升，给临床带来了治疗新选择。2024年6月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准靶向EGFR的单克隆抗体药物西妥昔单抗β注射液上市，与FOLFIRI方案联合用于一线治疗RAS/BRAF基因野生型转移性结直肠癌（mCRC）。西妥昔单抗β的问世，极大满足了我国晚期结直肠癌患者的临床用药需求。为此，医脉通特邀北京大学肿瘤医院李健教授，简要解读西妥昔单抗β的研究数据及其对于临床实践的影响，并分享结直肠癌领域的相关研究，展望未来发展方向。
CRC 精准破局，聚焦左右半结肠癌与分子分型
Q1：在mCRC治疗中，原发肿瘤位置和分子分型在治疗分层中具有重要的指导意义。追求个体化、精准化的治疗，将为患者带来更多生存获益。请问在临床实践中，您如何根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案？有哪些关键因素需要考虑？
李健教授
北京大学肿瘤医院
在CRC治疗初期，往往采用统一的治疗方式，未对左右半结肠加以区分。然而，随着对 CRC 领域研究的不断深入，左右半结肠作为重要分层因素的观念逐渐兴起。左右半结肠具有两种不同的生物学特性，这给患者的整体治疗策略带来了重大影响。右半结肠癌的生物学行为较为复杂，对药物的敏感度较低，疾病进展快，且容易发生腹膜转移，从而影响患者的生存期。相较而言，左半结肠癌的生物学行为相对温和，疾病进展缓慢，对药物的反应较好。因此，左右半结肠癌的治疗模式也存在着一定的差异2-3。
在基因分型方面，不同的分子分型与生物学行为及治疗方案密切相关。目前，结直肠癌的分子分型尚未明确，结直肠癌中能够接受精准治疗的患者仅占15%-20%。所以，结直肠癌的分子分型研究面临着严峻的挑战，迫切需要更多的研究来深入探索这一领域，以优化治疗策略，使更广泛的患者群体受益2-3。
CRC年度突破：免疫、靶向齐发力，多学科协同守护希望
Q2：紧跟前沿，汲取经验，有助于优化结直肠癌患者诊疗策略的优化升级，今年，国内外涌现出诸多结直肠癌诊疗的新进展。能否请您分享一下，今年结直肠癌领域的重磅研究成果及其对临床诊疗的意义？
李健教授
北京大学肿瘤医院
今年，结直肠癌治疗领域取得了诸多令人瞩目的研究成果，尤其在药物治疗方面，免疫治疗和精准靶向治疗备受关注。在免疫治疗领域，微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）患者因对免疫疗法展现出显著的临床获益而引起了广泛关注。其中，CheckMate-8HW研究表明，程序性死亡受体1（PD-1）单抗联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）单抗在无进展生存期（PFS）方面显著优于化疗4。此外，对于局部进展期的MSI-H/dMMR结直肠癌患者，术前应用双免治疗可进一步提高病理完全缓解（PCR）率5。同时，微卫星稳定（MSS）型局部进展期结直肠癌的免疫治疗也取得了重要进展。中国的多项研究显示，在术前治疗中加入免疫治疗能够进一步提升PCR率6-8。
在靶向治疗领域，KRAS突变是结直肠癌患者的常见靶点。2024 ESMO大会CodeBreaK 101研究显示，使用索托拉西布、帕尼单抗和FOLFIRI一线治疗KRAS G12C突变mCRC患者的客观缓解率（ORR）高达78%9，这一结果表明靶向药物与化疗的联合应用可在KRAS G12C突变mCRC患者中发挥关键作用。此外，BREAKWATER研究也提示，BRAF抑制剂联合化疗的方案未来有望在结直肠癌治疗中占据重要地位10。
在精准治疗不断进步的同时，多学科治疗方案的合理选择也成为今年讨论的焦点。ADAM研究11和ORCHESTRA研究12的结果均强调，在治疗选择上应根据患者的具体情况选择合适的治疗技术。在未来的多学科诊疗实践中，依据结直肠癌患者的生物学特征和疾病特征，选择更为适宜的多学科治疗手段，将为更多结直肠癌患者的精准治疗提供保障。
CRC领域瞭望，学者担当助力结直肠癌治疗逐梦未来
Q3：中国学者不断探索，推动着中国结直肠癌诊治技术与治疗策略上不断突破与创新。作为一位经验丰富的临床研究者，您在众多临床研究中的参与无疑是宝贵的。请问您对中国结直肠癌领域临床研究与中国药物的当前形势与未来发展有何看法？
李健教授
北京大学肿瘤医院
在2024年ASCO结直肠癌论坛上，中国学者的报告占据了相当大的比例，令人倍感振奋。这一现象表明，中国学者的声音不仅涵盖了靶向治疗、免疫治疗和多学科诊疗，还涉及了前沿的新技术开发，这表明他们在结直肠癌研究领域的贡献正逐渐从理念的跟进转向实际成果的落地。这无疑是对中国临床医生、研究型医生和科学家们辛勤付出的充分肯定。
在临床研究中，新药的研发备受关注，然而新药的拓展离不开药物企业的努力和支持，这为结直肠癌患者提供了更多的治疗机会。未来，希望结直肠癌在传统诊疗和多学科诊疗领域取得进展的同时，也能够在新药研发和新技术应用等关键领域取得重要突破。
破局而出，国产西妥昔单抗β助力mCRC治疗攻坚
Q4：西妥昔单抗β作为用于mCRC领域的国产抗EGFR单抗，填补了我国结直肠癌的EGFR靶向抗体药物市场多年来仅有进口药物，而无国产品种的空白。请问您如何看待西妥昔单抗β的临床疗效与安全性？您认为该药会给临床诊疗实践带来哪些影响？
李健教授
北京大学肿瘤医院
继西妥昔单抗上市多年之后，中国终于迎来了首个国产的改良型生物制品西妥昔单抗β，填补了我国结直肠癌的EGFR靶向抗体药物市场多年来仅有进口药物，而无国产品种的空白。西妥昔单抗β的III期注册临床试验，旨在探索西妥昔单抗β注射液联合FOLFIRI方案对比FOLFIRI方案一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者的疗效和安全性。这项研究共入组了505例RAS/BRAF野生型mCRC患者。临床试验结果显示，西妥昔单抗β注射液联合FOLFIRI方案，与单用FOLFIRI方案化疗相比显著提高患者的客观缓解率（ORR）（69.1% vs. 42.3%，p<0.001 ）、显著延长患者的无进展生存期（PFS ）（13.1个月 vs. 9.6 个月，p=0.004）和总生存期（OS）（2.3年 vs. 1.9年， p=0.024）13。在安全性方面，西妥昔单抗β注射液联合FOLFIRI方案耐受性总体良好。此外，西妥昔单抗β严重输液不良反应发生率仅为0.3%13。
西妥昔单抗β的开发，使得临床医生有机会在未知领域展开更多的临床研究，以探索结直肠癌治疗领域未满足的临床需求，这对患者和医生都具有深远的意义。相信在未来的临床应用中，西妥昔单抗β能够为mCRC患者的治疗带来积极成效。
- 李健教授 -
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科，主任医师，博士生导师
CSCO临床研究专委会常委兼秘书长
CSCO大肠癌专委会常委
CSCO胃肠间质瘤专委会副主委
中国抗癌协会大肠癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长
中国医师协会胃肠间质瘤专委会副主委
中国医师协会MDT专委会常委
参考文献：
1. 黄理宾,等.全球及中国的结直肠癌流行病学特征及防治：2022《全球癌症统计报告》解读.中国普外基础与临床杂志,2024,31(05):530-537.
2. 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会, 等. 结直肠癌靶向治疗中国专家共识[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2022, 11(05): 353-360.
3. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2024
4. Heinz-Josef Lenz, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/ dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW. 2024 ASCO 3503.
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7. Xia F, et al. Randomized Phase II Trial of Immunotherapy-Based Total Neoadjuvant Therapy for Proficient Mismatch Repair or Microsatellite Stable Locally Advanced Rectal Cancer (TORCH). J Clin Oncol. 2024;42(28):3308-3318.
8. Yang Z, et al. Efficacy and safety of PD-1 blockade plus long-course chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (NECTAR): a multi-center phase 2 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):56.
9. Salvatore Siena, et al. Sotorasib (soto), panitumumab (pani) and FOLFIRI in the first-line (1L) setting for KRAS G12C–mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): Safety and efficacy analysis from the phase Ib CodeBreaK 101 study, 2024 ESMO 505O.
10. Josep Tabernero, et al. Encorafenib + Cetuximab (EC) + FOLFIRI for BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (mCRC): Updated Results From the BREAKWATER Safety Lead-In (SLI). 2024 ESMO 515MO.
11. R Adam, et al. Liver Transplantation and Chemotherapy versus Chemotherapy alone in patients with definitively unresectable colorectal liver metastases: results from a prospective, multicentre, randomised trial (TransMet). 2024 ASCO 3500.
12. Elske C. Gootjes, et al. Primary outcome analysis of the ORCHESTRA trial：A randomized phase III trial of additional tumor debulking to first-line palliative systemic therapy for patients with multiorgan metastatic colorectal cancer. 2024 ASCO LBA3502.
13. 西妥昔单抗β注射液说明书.
撰写：Ruth
审校：Robert
排版：Yian
执行：Aurora
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