【导读】幽门螺杆菌（H. pylori）感染是胃癌的一个公认的风险因素，这主要是由于其毒力因子—CagA。尽管程序性死亡配体 1/程序性死亡受体 1（PD-L1/PD-1）介导的免疫逃逸在癌症发展中至关重要，但 CagA 对 PD-L1 调控的影响仍不清楚。
1月14日，首都医科大学李鹏研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Helicobacter pylori CagA promotes gastric cancer immune escape by upregulating SQLE”，本研究中，研究人员揭示了幽门螺杆菌 CagA 蛋白可上调SQLE的表达，而SQLE是胆固醇生物合成途径中的关键酶。SQLE 活性的升高会增加细胞内棕榈酰辅酶 A 的水平，从而增强 PD-L1 的棕榈酰化，同时降低其泛素化。这最终提高了 PD-L1 的稳定性，抑制了 T 细胞的活性，并促进了胃癌的免疫逃逸。总之，本研究结果强调了 CagA-SQLE-PD-L1 轴在胃癌进展中的关键作用，为靶向 CagA 阳性胃癌的潜在治疗策略提供了依据。
https://www.nature.com/articles/s41419-024-07318-w#Sec32
背景信息
01
胃癌是全球重大的健康问题，在癌症的发病率和死亡率方面均排名第五。胃癌通常在晚期才被诊断出来，预后不良。尽管化疗是标准治疗方法，但目前的药物仅能使患者中位生存期达到 8 个月。世界卫生组织将幽门螺杆菌感染列为胃癌的一类致癌物。其在免疫微环境中的作用正受到关注，因为幽门螺杆菌感染会引发局部炎症并形成免疫抑制环境。临床回顾性研究表明，幽门螺杆菌感染会削弱胃癌和非小细胞肺癌免疫治疗的效果。了解幽门螺杆菌诱导免疫耐受的分子机制对于优化胃癌治疗方案至关重要。
程序性死亡配体1 （PD-L1）通过与T细胞表面的程序性死亡受体1 （PD-1）结合，导致T细胞活化降低，从而发挥重要的免疫检查点作用。CagA是幽门螺杆菌的关键毒力因子，通过整合素受体注入胃黏膜上皮细胞，参与幽门螺杆菌的致癌过程。CagA上调PD-L1的转录。除了转录调控外，PD-L1还经历多种影响其稳定性的翻译后修饰。然而，幽门螺杆菌CagA对PD-L1稳定性的影响尚不清楚。
Hippo肿瘤抑制通路对维持组织稳态和调节免疫响应至关重要。YAP1是该通路的关键下游效应因子。一旦被磷酸化，YAP1就会与细胞骨架蛋白结合，导致其在细胞质中被隔离。相反，未磷酸化的YAP1转移到细胞核并促进下游癌基因的表达。既往研究表明，幽门螺杆菌CagA增强YAP1蛋白表达和核转位，从而促进上皮-间质转化，发挥致癌作用。
CagA和SQLE促进胃癌的增殖和迁移
02
接下来，研究人员研究了CagA和SQLE对胃癌恶性特征的潜在影响。CCK-8实验显示，过表达CagA和SQLE可促进胃癌细胞增殖。此外，研究人员建立了SQLE敲低的MFC细胞系，观察到抑制SQLE可降低细胞增殖。克隆形成实验得到了一致的结果。这些结果强调了CagA和SQLE在促进胃癌细胞增殖中的作用。
研究人员通过迁移实验和划痕实验检测胃癌细胞的迁移能力。结果表明，与空载体组相比，CagA和SQLE过表达组AGS和MFC细胞的迁移能力增强。相反，SQLE敲低后，迁移能力下降。这些结果表明，幽门螺杆菌CagA和SQLE在介导胃癌增殖和迁移中发挥作用。
CagA和SQLE降低了T细胞的肿瘤杀伤能力和活性
03
先前的研究发现CagA可以增强胃癌细胞中PD-L1的表达。在这里，研究人员进一步研究了它对T细胞功能和活性的影响。结晶紫染色和吸光度测定用于评估T细胞的肿瘤杀伤效果。与对照组相比，过表达CagA和SQLE的胃癌细胞与T细胞共培养后，T细胞的肿瘤杀伤功能降低。这些结果表明，CagA和SQLE的过表达降低了T细胞介导的肿瘤杀伤活性。
此外，研究人员评估了T细胞活性和耗竭。高分辨率活细胞成像显示，与过表达CagA和SQLE的AGS细胞共培养后，Jurkat T细胞活性受到抑制，而AGS细胞活性无明显变化。此外，与过表达CagA和SQLE的AGS细胞共培养后，T细胞耗竭标志物LAG3、TIM3和CTLA-4表达增加。由此可以推断，CagA和SQLE影响T细胞的活性和功能。
CagA和SQLE可促进胃癌细胞增殖，减弱T细胞介导的肿瘤杀伤作用
04
为进一步验证CagA和SQLE对胃癌进展的影响，研究人员将等量的MFC细胞注射到BALB/c裸鼠和C57BL/6小鼠体内。与空载体对照组相比，过表达CagA和SQLE的肿瘤细胞增殖明显加快。研究人员接种后定期测量肿瘤体积。研究显示，对照细胞在BALB/c裸鼠中的增殖率高于C57BL/6小鼠，这是由于免疫系统的抑制作用。而过表达CagA和SQLE后，BALB/c裸鼠和C57BL/6裸鼠的肿瘤体积和重量差异无统计学意义。这表明CagA和SQLE减轻了T细胞在体内对胃癌细胞的杀伤作用，促进了胃癌的免疫逃逸。总之，这些发现强调了CagA-SQLE-PD-L1轴在胃癌进展和免疫逃避中的关键作用，突出了它们作为胃癌治疗靶点的潜在作用。
CagA 和 SQLE 促进胃癌细胞增殖并介导 T 细胞肿瘤杀伤活性下降
结论
05
这些发现为幽门螺杆菌 CagA 蛋白对 PD-L1 的翻译后调控提供了新的见解，并揭示了胃癌免疫逃逸的新机制。因此，本研究为靶向CagA 阳性胃癌的创新治疗策略提供了思路。
【参考资料】
https://www.nature.com/articles/s41419-024-07318-w#Sec32
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