Nature重磅：LNP-mRNA疗法，治疗危及生命的孕期并发症—

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

先兆子痫（Pre-eclampsia）是全世界范围内导致死产和早产的最主要原因之一，在孕妇中的发生率为3%-5% ，每年造成约75000名孕产妇死亡和500000名婴儿死亡。其临床特征是妊娠期高血压，有时伴有蛋白尿、肾和肝损伤、以及包括癫痫发作在内的神经系统疾病或胎儿生长受限。

在怀孕早期被诊断出患有先兆子痫的孕妇，其自身以及腹中胎儿都面临更高的风险，包括严重的健康问题甚至死亡。由于缺乏治愈手段，先兆子痫患者只能选择缓解症状，例如服用降压药、卧床休息，抑或是不考虑胎儿的生存能力而提前分娩。这也导致了无论决定以何种方式治疗先兆子痫都面临着道德困境。

目前尚无可治愈或减缓先兆子痫疾病进展的药物，因此，通过脂质纳米颗粒（LNP）将mRNA递送到至胎盘，成为先兆子痫的一种有吸引力的治疗方案。

2024年12月11日，宾夕法尼亚大学Michael J. Mitchell团队在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Placenta-tropic VEGF mRNA lipid nanoparticles ameliorate murine pre-eclampsia 的研究论文。

该研究筛选到了一种胎盘亲和性LNP——LNP-55， LNP-55递送VEGF mRNA能够高效靶向胎盘，并有效改善先兆子痫母鼠以及胎鼠的健康水平。

在正常妊娠过程中，胎盘的绒毛滋养层细胞会侵入子宫肌层，重塑并扩张螺旋动脉，从而在绒毛膜（母-胎界面）处创造出低阻力、高血流量的环境。先兆子痫的第一阶段是由于螺旋动脉重塑受损引起，导致高流速和湍流的血流环境，进而导致先兆子痫的第二阶段：胎盘缺氧和氧化应激。

这种对胎盘的损伤会导致抗血管生成因子例如sFlt-1的异常分泌，而这会促进疾病进展和高血压。胎盘来源的sFlt-1在先兆子痫时会上调表达，并隔离血管内皮生长因子（VEGF），从而阻碍血管扩张。

由于缺乏治愈或缓解先兆子痫疾病进展的药物，研究人员开始尝试开发先兆子痫相关胎盘功能障碍的疗法，包括重组VEGF蛋白疗法、全身和局部递送病毒载体介导的VEGF过表达，以及使用siRNA抑制sFlt-1的表达，虽然这些方法在临床前取得了一定程度的成功，但重组蛋白和siRNA存在着药代动力学和局部递送的限制，而基于病毒载体的基因疗法面临着包括免疫原性、非特异性递送以及包装和制造的限制。因此，使用非病毒载体脂质纳米颗粒（LNP）将mRNA递送到胎盘，成为先兆子痫的一种有吸引力的治疗选择。

在这项最新研究中，研究团队对LNP文库（包括98种LNP）进行了高通量体内筛选，以评估不同的LNP进入胎盘、降低高血压和增加先兆子痫孕鼠血管扩张的能力。结果显示，一种胎盘亲和性LNP——LNP-55，其将mRNA递送到妊娠小鼠胎盘的效率是美国FDA批准的LNP配方的100倍以上（183倍）。

然后，研究团队在炎症和缺氧诱导的先兆子痫小鼠模型中进行了验证，结果显示，单次注射LNP-55递送的VEGF-mRNA，可降低孕鼠的高血压，直至妊娠结束，改善胎儿健康和胎盘中的血液循环。此外，还增加了小鼠幼崽出生时的体重，表明该LNP-mRNA疗法同时改善了母鼠和胎鼠的健康状况。这些结果也证明了该LNP-mRNA平台在治疗先兆子痫等胎盘疾病方面的潜力。