导读
2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）已于12月8日在新加坡圆满落幕，国际肿瘤领域权威专家学者齐聚一堂，围绕肿瘤领域最新学术进展展开讨论和交流。此次ESMO Asia大会上，中山大学附属肿瘤医院王树森教授报道了TROPION-Breast01（TB01）研究的中国队列数据，为Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在中国乳腺癌患者中的应用提供新证据。值此之际，医脉通特邀王树森教授、广东省人民医院肿瘤医院王坤教授和香港大学深圳医院景海曼教授进行圆桌访谈，结合我国HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗现状，对TB01研究进行全方位深度解读与点评，展望Dato-DXd在乳腺癌领域的应用前景。
医脉通：HR+/HER2-是乳腺癌中最常见的亚型，已知CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌的预后，但CDK4/6抑制剂经治后尚无标准治疗方案。请您谈谈目前国内HR+/HER2-晚期乳腺癌一线CDK4/6抑制剂经治后的诊疗现状，以及此类患者临床实践中还面临着哪些诊疗困境或挑战？
王树森教授
近年来随着新药的不断涌现和相关研究的进展，HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗失败之后的治疗选择日渐丰富。但在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后，内分泌治疗的无进展生存期（PFS）仅为2-4个月左右，内分泌治疗联合PAM信号通路抑制剂或联合其他CDK4/6抑制剂的PFS也约为半年左右或半年多一些[1–3]。此次ESMO Asia大会上，我报道的这项TB01研究中国队列数据，为我们揭示了HR+/HER2-晚期乳腺癌中，不同于其他内分泌治疗以及内分泌联合靶向治疗的治疗新选择，也就是ADC这一新型靶向治疗药物。当然除了TB01研究中的Dato-DXd，ADC药物也包括如德曲妥珠单抗（T-DXd）、戈沙妥珠单抗（SG）等，这些药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌中也有许多探索。总体而言，CDK4/6抑制剂治疗失败后的治疗选择虽然很多，但很多治疗选择的疗效并不尽如人意，所以目前这一领域仍存在着巨大的、未被满足的临床需求，这也是现如今乳腺癌领域的研究和探索热点。
景海曼教授
目前HR+/HER2-晚期乳腺癌一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗PFS约为2年左右，但目前并没有标准的二线治疗方案[4]。首先，如果患者一线使用CDK4/6抑制剂的时间超过了1年，且治疗过程中耐受性良好，临床上我们可以考虑为患者选择CDK4/6抑制剂的跨线治疗[4]。其次，如果患者存在PAM信号通路的相关基因变异，则可考虑使用AKT抑制剂、PI3K抑制剂等PAM信号通路抑制剂联合内分泌治疗[2,5]。第三，化疗也是HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗选择之一。还有就是近年来不断取得突破性成果的ADC药物，包括DESTINY-Breast（DB）06研究的T-DXd、TB01研究的Dato-DXd，也为HR+/HER2-晚期乳腺癌提供了CDK4/6抑制剂治疗失败后的新选择[6,7]。
王坤教授
目前一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展之后的治疗选择，可分为两大选择方向，即偏向内分泌治疗和偏向化疗。如果患者在既往内分泌治疗过程中疗效较好，可考虑根据原先治疗策略给予其他的内分泌治疗或内分泌联合靶向治疗策略。如果患者对既往治疗不敏感，我们可以考虑为患者进行基因检测，如果存在基因变异，可考虑给予相应的靶向治疗药物联合内分泌治疗。此外，化疗也是HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗失败后的另一选择，不过既往可能只有单纯的化疗方案，现如今我们有了ADC可作为另一种治疗新选择。相关研究提示，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中约有60%-65%的患者是HER2低表达，20%-25%的患者为HER2-ultralow[8]。针对HER2低表达或HER2-ultralow的患者，我们可以选择HER2 ADC，即T-DXd。其次既往研究提示，TROP2在包括乳腺癌在内的多种实体瘤中高表达，因此如Dato-DXd、SG等TROP2 ADC也是HR+/HER2-晚期乳腺癌中可为患者带来疗效获益的治疗新选择[9]。总而言之，目前基于生物标志物的精准治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线CDK4/6抑制剂治疗失败后的主要治疗策略。因此，未来我们需要开展更多研究去探索药物疗效与生物标志物之间的关系，以进一步为乳腺癌患者制定精准、个体化的分层治疗策略。
医脉通：近年来，TROP2 ADC在乳腺癌领域取得了令人瞩目的研究进展。TB01研究是Dato-DXd在乳腺癌领域的首个Ⅲ期临床研究，刚刚王树森教授公布了TB01研究的中国队列数据。能否请您详细介绍一下此次大会公布的中国队列数据？
王树森教授
此次“TROPION-Breast01 China cohort”凭借其独特性入选了ESMO Asia的Mini Oral环节。首先从患者的PFS获益来看，刚刚提到的HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗选择虽然很多，但大多治疗选择的PFS仅约为半年或半年多一些[1–3]。而TB01研究中国队列数据中，接受Dato-DXd治疗的患者中位PFS达到了8.1个月，并且从研究入组人群来看，患者既往接受过一线到二线化疗，且接近80%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂的治疗[10]。在此部分患者中，对照组，即接受化疗的患者中位PFS仅为4.2个月，由此可见与化疗组相比，接受Dato-DXd治疗可显著改善患者的中位PFS[10]。此外，在TB01中国队列数据中，接受Dato-DXd治疗的患者的客观缓解率（ORR）达38.6%，明显高于对照组的17.9%[10]。
图1 TB01研究中国队列数据：PFS分析
图2 TB01研究中国队列数据：ORR
不过TB01研究仅入组了83例中国患者，整体样本量较少[10]。因此，我们特别期待Dato-DXd未来可在中国获批相应适应证，这样更有助于我们开展针对中国患者的更大样本量的临床研究或真实世界研究，以探索Dato-DXd在中国人群中的整体疗效，以及是否存在Dato-DXd的优势人群等。我们也期待随着Dato-DXd在中国临床的可及和相关研究的不断探索，Dato-DXd可惠及更多中国乳腺癌患者。
医脉通：根据临床经验，请您谈谈TB01研究中国队列数据公布的意义，对国内HR+/HER2-晚期乳腺癌的诊疗会带来怎样的影响？以及您认为Dato-DXd在疗效与安全性方面的整体表现如何？
景海曼教授
从PFS数据来看，TB01研究中国队列中，Dato-DXd组的中位PFS达到了8.1个月，其实比TB01全球数据的6.9个月高了一些。其次从ORR来看，中国患者中Dato-DXd组的ORR是对照组的2倍以上（38.6% vs 17.9%）。这无疑是一个令人惊艳的数据，但TB01研究入组的中国患者较少，为83例，因此我们仍需谨慎地解读和分析相关数据。不过希望随着未来Dato-DXd的获批，我们可以从更大样本的研究中了解到Dato-DXd在中国患者中的整体疗效。目前TB01研究中国队列数据的随访时间较短，Dato-DXd和化疗组的中位随访时间分别为9.7个月和9.2个月，所以未来也需要更长时间的随访结果去关注其后续的疗效。
从安全性数据来讲，中国人群和全球人群表现基本一致，Dato-DXd组的≥3级不良反应发生率明显低于化疗组（中国人群：27.3% vs 55.6%；全球人群：20.8% vs 44.7%）[7,10]。不过Dato-DXd治疗过程中仍有一些特殊的不良事件需要特别关注，比如口腔黏膜炎或眼相关不良事件等。目前国外临床实践中可能会使用含有糖皮质激素的漱口液减少抗肿瘤治疗相关的口腔黏膜炎的发生，但此类漱口液在国内不可及，所以TB01研究在不良反应数据方面是否会存在偏倚，也是未来可能需要进一步分析的方向。
图3 TB01研究中国队列数据：安全性分析
王树森教授
关于Dato-DXd治疗过程中需要特别关注的不良事件，包括口腔黏膜炎和干眼症。针对口腔粘膜炎，目前国内虽然没有随手可以买到的含糖皮质激素的漱口液，但实际临床中可指导患者通过配制地塞米松漱口液以预防和处理抗肿瘤治疗所致的口腔黏膜炎[11,12]。在本次公布的TB01中国队列数据中，任何级别口腔黏膜炎的发生率为22.7%，没有患者因口腔黏膜炎停止治疗[10]。在Dato-DXd相关的干眼症发生率方面，任何级别干眼症的发生率为36.4%，≥3级干眼症的发生率仅为2.3%[10]。常规使用滴眼液可很好地缓解Dato-DXd导致的干眼症，在中国队列中，仅1例患者因干眼症停止使用Dato-DXd[10,13]。其实口腔黏膜炎、干眼症是很多ADC都有的常见不良事件，随着ADC类药物的不断涌现，对于此类ADC治疗过程中需特别关注的不良事件，我们也需要建立、更新ADC相关不良事件的管理指南，以便更好地预防和处理相关不良事件。
王坤教授
其实相对而言，在规范管理下，接受ADC治疗患者的整体耐受性还是很好的。对于如血液学毒性、消化道毒性等大家比较熟悉的一些类似于化疗的不良反应，我们可根据既往临床经验及相关不良反应的管理指南或共识进行有效的预防和对症处理。对于ADC治疗过程中需特别关注的不良事件，除了刚刚王树森教授和景海曼教授提及的口腔黏膜炎和眼相关不良事件，还包括间质性肺炎。不过ADC治疗中间质性肺炎的发生率也不是特别高，T-DXd治疗相关的任何级别间质性肺炎的发生率约在10%左右，Dato-DXd治疗相关间质性肺炎发生率较低[7,13]。在此次王树森教授公布的TB01研究中国队列数据中，仅1例患者发生了药物相关的间质性肺炎（2级），在TB01全球数据中，仅12例（3.3%）患者发生了药物相关的间质性肺炎[7,10]。正如王树森教授所说，随着ADC类药物的不断涌现和临床上对ADC安全性管理的重视度提升，未来我们也将积累更多关于ADC相关不良事件的预防和处理经验，使更多患者可从ADC的连续应用中获益。
医脉通：我们看到Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中具有卓越的疗效和安全性。结合Dato-DXd相关研究进展和国内获批进度，请您谈谈Dato-DXd在中国乳腺癌临床实践中的应用前景及其适用人群？在各种ADC、PAM通路抑制剂、CDK4/6抑制剂等药物不断取得突破的当下，您如何考虑HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中TROP2 ADC的选择？
景海曼教授
基于ADC类药物的获批进度及相关研究结果，目前HR+/HER2-晚期乳腺癌临床实践中，在CDK4/6抑制剂治疗进展之后，可根据DB06的研究结果选择T-DXd的治疗。在TROP2 ADC的治疗选择方面，TB01研究结果提示，与化疗相比，Dato-DXd可显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（6.9个月vs 4.9个月）；此外，TROPiCS-02研究也提供了内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的后线治疗证据，其研究结果提示，SG较化疗可显著改善患者的PFS（5.5个月vs 4.0个月）[7,14]。目前SG已经基于TROPiCS-02研究获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗既往接受过内分泌治疗且二线及以上系统治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Dato-DXd的上市申请也已递交处于受理阶段。
王树森教授
目前很多ADC已经获批相应适应证，在临床上已经可及，ADC的使用顺序、ADC治疗进展后能否再使用另一种ADC是我们面临的非常现实的临床问题。不过目前关于HR+/HER2-晚期乳腺癌中ADC的最佳给药顺序的证据较少，因此这也是我们未来临床研究的探索方向。
Dato-DXd作为一种新型的TROP2 ADC药物，除了TB01研究外，目前也有许多在不同分子分型、不同临床使用场景中的研究正在进行。比如，其在三阴性乳腺癌领域，Dato-DXd在晚期到早期乳腺癌中均有布局。此外，目前也有一些研究正在探索Dato-DXd联合治疗方案的疗效与安全性。不过治疗选择的丰富确实会带来更多思考，比如ADC单药或联合治疗的真正适用场景，以及不同治疗方案的优势人群等，这也是我们未来不断探索和努力的方向。
医脉通：除HR+/HER2-晚期乳腺癌领域，Dato-DXd在三阴性乳腺癌治疗领域同样布局广泛，请您分享Dato-DXd在乳腺癌领域的其它布局，并结合相关研究进展展望Dato-DXd在乳腺癌领域的未来应用前景？
景海曼教授
其实从TB01和TROPiCS-02研究的入组人群来看，TB01研究入组的患者是既往接受过一线到二线化疗的患者，而TROPiCS-02研究入组的患者为既往接受过二线到四线化疗的患者，整体而言TROPiCS-02研究入组的患者较靠后线。并且TB01研究中，4.1%的患者在Dato-DXd治疗进展后使用了ADC，其后续的至首次后续治疗的时间（TFST）和第二次疾病进展时间（PFS2）数据也提示，与化疗组相比，Dato-DXd组的TFST和PFS2均延长，这或许为临床中Dato-DXd治疗进展后的ADC治疗选择提供参考[7]。未来可以通过一些真实世界研究或意向性分析（ITT）来进一步明确HR+/HER2-晚期乳腺癌中的ADC排兵布阵策略。另外，正如刚刚王树森教授提到的，ADC单药可能并不是最好的治疗选择，在三阴性乳腺癌领域我也非常期待可以看到Dato-DXd在联合免疫治疗或PARP抑制剂方面的探索。
王树森教授
目前已公布研究结果的TB01研究是Dato-DXd在乳腺癌领域的首个Ⅲ期临床研究，是聚焦于HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的。除此之外，与DB系列研究一样，Dato-DXd的TB系列研究也有很多，包括晚期乳腺癌的解救治疗、早期乳腺癌的新辅助和辅助治疗。比如在三阴性乳腺癌领域，TB02和TB05研究分别是探索Dato-DXd单药和Dato-DXd联合免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌中的疗效；TB03研究和TB04研究旨在分析Dato-DXd单药或联合免疫治疗在三阴性乳腺癌新辅助治疗和辅助治疗中的疗效和安全性。目前TB02-05研究正在进行中，相信随着研究结果的逐一呈现，我们会对Dato-DXd单药及联合方案在乳腺癌中的应用有更清晰的认识。目前Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的上市申请已获FDA和国家药品监督管理局（NMPA）受理，希望随着Dato-DXd的获批及其在不同分子亚型、不同治疗阶段、不同治疗模式中的不断探索，未来可有更多乳腺癌患者可从中收获更长生存的希望。
专家简介
王树森 教授
中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
教授、主任医师、博士生导师
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
王坤 教授
广东省人民医院肿瘤医院副院长
博士研究生导师
CSCO理事，乳腺癌专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委
2019年国之名医获得者
2021年NeoCART研究入选美国NCCN乳腺癌指南
2023年人民好医生-乳腺癌领域杰出贡献奖获得者
景海曼 教授
香港大学深圳医院肿瘤医学中心副顾问医生
香港大学李嘉诚医学院临床肿瘤科名誉助理教授
深圳大学硕士生导师
中国抗癌协会第二届肿瘤内分泌专业委员会委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会第一届委员
中国肿瘤防治联盟深圳市联盟副主席
中国肿瘤防治联盟深圳市乳腺癌专业委员会共同主任委员
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