导读
三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15%，由于缺乏相应的治疗靶点且癌细胞异质性较强，患者预后通常较差1。随着医学技术水平的进步，化疗不再是晚期TNBC患者的唯一选择，ADC药物、免疫治疗药物等新型抗肿瘤药物亦可为这类患者带来良好的治疗获益，与此同时，它们带来的不良反应（AE）同样不可忽视。其中，肿瘤药物相关血液学毒性，尤其是肿瘤药物相关血小板减少（CTIT）可不同程度地影响患者的治疗与预后2，且处理相对复杂，应给予重点关注。据此，医脉通特邀中南大学湘雅医院王守满教授结合晚期TNBC治疗相关研究数据，深入盘点不同治疗方案在晚期TNBC治疗中的血液学毒性发生情况，以及CTIT的临床管理策略，以期为这些药物的安全使用与管理带来参考。
本文要点撷萃：
血液学毒性是mTNBC治疗中常见的AE，主要包括中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血以及血小板减少等。化疗药物、ADC药物以及免疫治疗所致血液学毒性的发生情况存在一定差异。
在血液学毒性中，血小板减少不仅会增加出血风险，还可能限制治疗方案的实施，影响患者的生活质量和治疗效果，临床上应予以重视。化疗、ADC药物和免疫治疗引起的血小板减少需要不同的管理策略。每种情况下，临床医生都需要根据血小板减少的严重程度和患者的具体情况来制定治疗计划，包括是否需要输注血小板、使用促血小板生成药物以及调整治疗方案等；另外，对于CTIT高风险患者，临床应进行一级预防；对既往发生过CTIT的患者，应密切监测血小板水平，以及提前使用升血小板药物来进行二级预防，避免CTIT再次发生。
血液学毒性不可避免，深入了解TNBC治疗药物的血液学毒性特征
首个获批用于晚期TNBC治疗的Trop2 ADC SG的血液学毒性
SG是全球首个获批用于晚期TNBC治疗的Trop2 ADC，其关键性Ⅲ期研究ASCENT证实3，SG可显著改善TNBC患者的OS和PFS，目前2024 CSCO乳腺癌诊疗指南已将SG列为晚期TNBC患者二线治疗的Ⅱ级推荐4。
在ASCENT研究中，SG治疗组发生的任何级别血液学毒性包括中性粒细胞减少（63% vs 43% ）、贫血（34% vs 24%）、白细胞减少（16% vs 11%）、血小板减少（5% vs 11%）、中性粒细胞减少性发热（6% vs 2%）；最常见的≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）主要以血液学毒性为主，包括中性粒细胞减少（51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs 5%）、血小板减少（2% vs 1%）。血液学毒性主要集中在中性粒细胞减少。
其他Trop2 ADC、HER2 ADC、PD-1免疫抑制剂的血液学毒性特征
其他药物在晚期TNBC治疗的III期临床研究中也展现出各自的血液学毒性特点。其中Trop2 ADC SKB264的Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究显示5，SKB264组最常见的任意级别TRAE是血液学AE，包括贫血（80% vs 54%）、中性粒细胞减少（74% vs 74%）、白细胞减少（74% vs 77%）以及血小板减少（41% vs 26%）。Dato-DXd当前尚无治疗晚期TNBC的Ⅲ期研究数据公布，其血液学安全性仍有待观察。
T-DXd纳入HER2低表达乳腺癌患者的Ⅲ期DESTINY-Breast04研究安全性数据显示6，T-DXd和TPC组最常见的任意级别血液学毒性包括中性粒细胞减少（33.2% vs 51.2%）、贫血（33.2% vs 22.7%）、血小板减少（23.7% vs 9.3%）和白细胞减少（23.2% vs 31.4%）。PD-1免疫抑制剂特瑞普利单抗的Ⅲ期TORCHLIGHT研究 显示7，特瑞普利单抗组和白蛋白紫杉单药组的任意级别血液学毒性包括白细胞减少（72.8% vs 75.4%）、中性粒细胞减少（67.7% vs 64.0%）、贫血（60.9% vs 56.6%）、淋巴细胞减少（13.0% vs 14.9%）以及血小板减少（9.9% vs 10.9%）。
综合来看，除了化疗以外，当前晚期TNBC新型抗肿瘤治疗药物主要包括Trop2 ADC、HER2 ADC、PD-1免疫抑制剂等，这些药物凭借显著的疗效和良好的耐受性在临床上展现出较大的治疗潜力，但仍不可避免存在血液学毒性，包括中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血以及血小板减少等，并且血液学毒性特征各异。
规范管理血小板减少症，
为晚期TNBC治疗用药安全护航
在所有的血液学毒性中，CTIT的发生不仅增加了出血风险，还可能导致药物剂量减少和治疗时间延迟，严重时甚至需要输注血小板，这些结果影响着治疗方案的按时实施、增加治疗费用、降低抗肿瘤疗效和生存质量，导致不良预后2。因此，临床上应更加重视CTIT的防治管理。由于不同抗肿瘤药物导致血小板减少的机制存在一定区别，因而相应的治疗措施存在一定差异。就TNBC而言，化疗、ADC药物与免疫治疗药物导致的CTIT 治疗方案有所不同。
ADC药物相关血小板减少的治疗
一般认为 ADC类药物导致血小板减少的主要机制与细胞毒化疗药物相似2。当患者在化疗、ADC治疗期间发生血小板减少时，临床医生应在干预前进行病因、AE等级、出血风险评估，以便科学选择干预措施，避免不合理用药2。
对于ADC药物所致CTIT，只要患者发生出血，无论血小板计数是何水平，都需要输注血小板，或输注血小板联合促血小板生长因子，如重组人白细胞介素11（rhIL-11）、重组人血小板生成素（rhTPO）、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）2,8。
对于未出血，同时无出血倾向的患者，应根据患者的血小板计数进行AE分级，若为1级，可在密切观察的基础上继续原方案治疗；对于2-3级AE患者，需调整ADC药物剂量，同时给予升血小板药物；而对于4级AE的患者，应在调整ADC药物剂量基础上，同时输注血小板、给予升血小板药物8。需要注意的是，使用促血小板生长因子时，应密切监测血小板计数，当血小板计数达到正常值下限或较基线增加50×109/L 时，需及时停药，以防血小板计数过度升高引发血栓事件2,8。
表 化疗、ADC药物所致CTIT分级
注：LIN.正常值下限（PLT 100×109/L）；PLT.血小板计数
图1. ADC治疗相关血小板减少的常规对症处理流程
免疫治疗相关血小板减少的治疗
免疫治疗药物可引起免疫性血小板减少（ITP）和血栓性血小板减少性紫癜（TTP），其具体机制目前尚未明确2，但可能与造血干细胞受损、特异性抗体的产生以及异常细胞因子分泌有关。目前免疫治疗相关血小板减少症（ICIIT）处理与化疗、ADC药物所致CTIT的处理有较大差异。
针对免疫治疗药物导致的血小板减少，目前共识推荐的主要干预方法为停药和使用糖皮质激素2。1级患者可在严格监测下继续原治疗方案。≥2级患者需立即停止免疫治疗，同时给予2级患者泼尼松0.5~2.0mg/kg/d，足量应用2~4周后逐渐减停；3~4级患者泼尼松剂量调整至1~2mg/kg/d，并且需注射免疫球蛋白1g/kg2。
此外，对于免疫治疗导致的继发性ITP，可参考成人原发性ITP指南给予相应处理；若出现ICIs继发性TTP时，首选血浆置换进行治疗。由于TTP病情凶险，诊断明确或高度怀疑为TTP时，应即刻开始治疗。其他疗法如糖皮质激素、大剂量静脉注射免疫球蛋白、长春新碱、环孢素A、环磷酰胺、利妥昔单抗等对获得性TTP可能有效2。
图2. CTIT治疗流程
CTIT的预防管理
由于血小板计数通常在化疗1周后才开始下降，并且通常在ADC治疗第８天降至最低值，这意味着在给予干预措施之前，患者可能已经历了血小板的急剧下降，增加了出血以及严重并发症的风险2,8。因此，为进一步减少出血及严重并发症的发生风险，许多专家建议对已经出现过严重CTIT的患者或者高风险人群进行预防。
近年来，CTIT的防治流程越来越清晰，CTIT的一级预防也越来越受到关注。CTIT的一级预防其实是指对于容易出现CTIT的药物，在首次进行抗肿瘤药物治疗后即予以升血小板药物进行预防2，其目的主要是识别高危人群，减少治疗后血小板降低的速率、持续时间以及下降程度。但是目前适用于CTIT一级预防的具体人群目前尚缺乏循证医学证据，《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2024》基于临床实践经验及共识推荐，对于进行同步放化疗或放疗涉及长骨、扁骨等照射，化疗方案为联合/单用骨髓抑制毒性较大药物如吉西他滨、铂类、阿糖胞苷、阿霉素的肿瘤患者，化疗前应进行充分评估，如果基线血小板值＜100×109/L或3天内降幅超过40%，或患者合并低营养状态，或合并肝病，可结合临床实际情况考虑进行一级预防9。
CTIT的二级预防则主要是针对上一个治疗周期发生过≥3级严重血小板减少的患者以及发生2级血小板减少但同时伴有以下一项出血高风险因素的患者：①既往有出血史，如消化道溃疡出血、脑出血等，现阶段有手术切口未愈，肿瘤性溃疡等；②化疗前血小板计数<75×109/L；③接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷以及蒽环类等可能导致严重骨髓抑制的药物，或者其他易导致血小板减少的靶向药物；④肿瘤细胞骨髓侵犯；⑤美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS 评分）≥2 分；⑥既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受过放疗；⑦合并使用其他可能导致血小板减少的药物，如肝素、抗生素等2。为保证后续抗肿瘤治疗顺利进行，推荐这些患者在下个治疗周期预防性应用促血小板生成药物2。
小结
TNBC治疗过程中导致的血液学毒性，尤其是血小板减少可对患者的治疗效果和预后造成不利影响，及时识别和管理血液学毒性对于提高患者的治疗效果和生活质量至关重要。针对ADC药物、化疗导致的血小板减少症可采取输注血小板和促血小板生长因子治疗，免疫治疗相关血小板减少症的治疗则以停药或使用糖皮质激素为主。相信未来越来越多研究的涌现，将为血液学毒性，尤其是血小板减少的临床管理提供更充足的科学依据，为晚期TNBC患者的用药安全保驾护航。
专家简介
王守满 教授
中南大学湘雅医院乳腺科主任，主任医师，博士生导师
中国医师协会外科医师分会 乳腺外科医师委员会青年委员
湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员
湖南省预防医学会乳腺疾病防治专业委员会 副主任委员
湖南省健康管理学会乳腺甲状腺健康管理专业委员会 名誉主委
湖南省医学会普通外科专业委员会乳腺、甲状腺学组副组长
湖南省乳腺癌防治临床医学研究中心主任
参考文献：
1. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版) [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12) : 1262-1287.
2. 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版） [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(33) : 2579-2590.
3. Bardia A, Hurvitz SA, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.
4. 2024 CSCO乳腺癌诊疗指南.
5. Binghe Xu et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in patients (pts) with previously treated locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results from the phase III OptiTROP-Breast01 study. 2024 ASCO abstract 104.
6. Modi S, Jacot W, et al; DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.
7. Jiang Z, Ouyang Q, et al. Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial Supplemental Table 10. Nat Med. 2024 Jan;30(1):249-256.
8. 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识 [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(9) : 913-927.
9. 2024 CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南.
审批编号CN-TRO-0224
有效期至2026年12月31日
撰写：Tina，Phoebe
审校：Max
排版：Yian
执行：Squid
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