1932年10月，红四方面军离开鄂豫皖苏区后。鄂豫皖省委书记沈泽民负责全面领导鄂豫皖革命根据地工作（注：沈泽民是茅盾的亲弟弟）。在艰苦转战的过程中，他身染疟疾。当时缺医少药，没能得到及时的治疗。
1933年11月，重病的沈泽民给中央写了一万余字的长篇报告，决定派省委宣传部长成仿吾去中央汇报情况，要求派干部加强省委和红25军的领导。
中共中央和中革军委在接到成仿吾送来的报告后，中革军委副主席周恩来多次找程子华谈话。他向程子华指出：“红25军要作战略转移，把敌军主力引走，减轻鄂豫皖根据地的压力。派他到红25军担任参谋长。建立新的根据地，这样部队才能得到发展。”
在交通员的带领下，程子华离开苏区，因敌情严重，只能夜间走山路小道，避开村庄，白天在山上草棚里睡觉、吃饭。
1934年9月，程子华抵达鄂东北时，鄂豫皖省委和红25军到皖西北去了。省委委员郑位三当即写信给省委，说中央派来的程子华已到达，建议省委率领红25军赶回鄂东北，研究下一步行动计划。
在等待省委回鄂东北的四十多天，程子华在郑位三、刘华清等人的帮助下，了解到鄂豫皖苏区的历史和现状。
1927年，这里举行了著名的黄麻起义，建立了工农红军和革命政权。1931年成立了红四方面军。次年，红四方面军主力被迫撒离鄂豫皖苏区。中共鄂豫皖省委以留在边区的五个红军主力团为基础，重新组建了25军，经过一年的发展，红25军由重建时的7000人，发展到三个师、九个团，一万多人。
但是好景不长，红25军奉命去夺取敌重兵扼守、工事坚固的七里坪，苦战43天，久攻不下，部队减员几千人。鄂东北、皖西北两个根据地又缩小了，国民党反动派动用14个师又4个独立旅的兵力，对红25军发动“围剿”。
1933年10月初，红25军通过黄麻公路封锁线时，被敌人截断，一部分到皖西北，编入红28军，一部分转到鄂东北。到11月中下旬，部队作战又连连失利，剩下不到1000人，鄂东北地区县以下党政组织全部遭到破坏，群众生活极度艰难。
这时，蒋介石正在调整和部署进攻鄂豫皖边区的兵力，把装备精良的东北军从华北调到鄂豫皖，敌军总兵力达到16个师又4个独立旅。
就是在这样的背景下，沈泽民紧急写信给中共中央求援。写完信没有几天，沈泽民就在黄安县与新集交界处的天台山芦花冲病逝，年仅34岁。中央任命徐宝珊担任鄂豫皖省委书记。
中央决定派程子华到鄂豫皖的同时，指导鄂豫皖省委打破敌人的“围剿”。决定红25军留在原地，牵制敌兵力，使之无法增兵江西。这样，就由徐宝珊、吴焕先率领红25军转战到皖西北与红28军会合。
1934年4月，两军合编红25军，原红28军军长徐海东担任军长，原25军军长吴焕先担任政委。
程子华回忆当时情况时说道：省委和红25军回到鄂东北后，于11月11日，在光山县举行了省委常委会议。这次会议我没有参加，会后，郑位三向我传达了常委会讨论情况和决定。会议决定省委率红25军实行战略转移，部队称为“中国工农红军北上抗日第二先遣队”。省委决定由我担任红25军军长。我对郑位三说，周副主席要我担任参谋长，请你报告省委，我不当军长。郑位三告诉我，省委已经作了决定，不改变了。徐海东为副军长。撤销了师一级建制，由军部直属三个团和一个手枪团，全军2980多人。
在《徐海东自述》中也有相同的表述：在鄂东我见到了从中央派来的程子华，听说他在中央苏区当过师长，我便向省委提出，由程子华任军长。省委讨论后，同意了我的建议。这样我从军长改做副军长。
1934年11月16日，红25军从罗山县何家冲出发，部队实行轻装，减少不必要的辎重，妥善安置了伤病员。每人准备三天干粮，两双草鞋。
由于红25军长征和中央红军长征不同，选择的是轻装上阵。指挥上也没有外部干扰，红25军主要领导程子华、吴焕先、徐海东意见一致，部队充分发挥游击战的机动性，前期进展非常顺利。
12月10日上午，红25军长征进至陕西省丹凤县庾家河，省委在此召开第18次常委会，会上考虑到，此地人烟稀少，粮食和物资缺乏，敌又紧追而来，要在此建立根据地很难。会议决定到以陕南为中心的鄂豫陕边区创建新的革命根据地。
而这时，国民党反动派第60师突然向红25军发动偷袭，由于哨兵过度疲劳，发现敌人时，敌先头部队已迁回上来，占领了有利地形，向红25军发起猛攻。
省委当即停止开会。军领导迅速指挥部队进行反击，强攻山头阵地。徐海东率领223团以猛烈冲击夺回了东山坳口，224、225团则跑步攻占南北两侧高地，协同223团将进攻之敌打退。
激战中，徐海东头部负重伤，昏迷不醒，战士们用担架把他抬了下来。敌人的增援部队赶到，再次向红25军发起攻击，于是全线展开激烈的争夺战，程子华也身负重伤。
吴焕先指挥部队英勇反击，以刺刀、手榴弹与敌拚搏，经二十多次反复冲杀，终于将敌军打垮。这次战斗共毙伤敌800多人，红25军也伤亡200多人。
徐海东被人用担架抬着走了4天，才清醒过来。程子华因伤了动脉血管，流血过多，昏迷了两三个月。不能吃饭，只能喝鸡汤。当时，部队没有纱布，用白布代替纱布。没有消毒药，用碳酸水煮过，剪成细布塞进伤口。徐宝珊也因肺病重，躺在担架上。作战时，总有约一个营保护他们。
这样一来，作战指挥和创建根据地的重担，都落到吴焕先的肩上。在他的带领下，红25军长驱1800多里，胜利地完成了第一次战略转移，开辟了鄂豫陕革命根据地。
到陕南后，省委内部意见分歧很大，出现了两种不同的声音，几次会议都没有能解决问题。一种是主张和红四方面军会合，一种主张在陕南就地建立根据地。当时，由于敌人的严密封锁，并不知道其他红军的情况。
徐海东坚决主张后一种意见，在陕南建立根据地，可以牵制东北军、西北军，对东、南、西北各地区的斗争，都可以起配合作用。
历史证明徐海东的这种意见是正确的，红25军离开陕南后，留守部队发展的也不错，他们在郑位三的带领下，留下来的600多名伤员，组建了红47师，到红军改编八路军时，发展成了近2000人的正规部队。
在此期间，省委召开扩大会议，进一步坚定了创建鄂豫陕根据地的决心。会议改选了省委，新的省委由十人组成，徐宝珊为书记，吴焕先为副书记。
到1935年5月初，红25军发展到3700多人，地方游击师、抗捐军2000多人。然而这时，不幸的事发生了，徐宝珊因病逝世。由吴焕先代理省委书记。
1935年7月15日，原鄂豫皖省委交通员石健民（注：程子华到鄂豫皖就是他到上海接的），勇敢地冲破敌军封锁，从西安带来了中央文件和报纸，红25军才了解到：1935年年1月，党中央在长征途中举行了遵义会议。六月中旬，中央红军在四川西部的懋功地区和红四方面军会合后，已向青海、甘肃边境北上了。
省委立即在陕西省丰裕口召开紧急会议，认真分析了形势，在这次会议上，省委的意见空前一致。他们认为：敌军在川甘边界阻止红军北上，红25军西出甘肃破坏敌军后方，配合主力红军的行动，是当前最主要的任务。北上与陕甘红军会合，可以更好地配合中央红军在西北的行动。
在《徐海东自述》中说道：当时想法是只要能牵制敌军，保证中央红军北上，就算红25军3000多人全部牺牲，也是值得的、光荣的。
吴焕先曾多次说过，消灭敌人一个团，都不如缴获一部电台，有了电台就可以与党中央取得联系，及时得到党中央的指示。
红25军从鄂豫陕革命根据地出发的第二天，吴焕先连夜写了一份长达八千字的书面报告，让石健民带回中共中央。
石健民带来的消息，为红25军指明了行动方向。红25军从鄂豫陕革命根据地出发十八天后。蒋介石在8月10日电报中称：“查徐海东匪军西窜原因在策应朱、毛（注：朱德、毛泽东），我军应采用内线作战，要领先以优势兵力迅速解决徐匪，再全力回击朱、毛。”
国民党第35师一面令105旅增援平凉，一面令骑兵团向泾川县城集中，妄图将红25军逐出陇东地区。
红25军为了牵制敌人，绕过平凉县城，南渡泾河，沿公路进至白水镇，准备切断西兰公路，阻击敌人增援部队，掩护中央红军北上。敌军105旅三个步兵团尾追而来。因连日暴雨，泾河河水猛涨，再北渡泾河很困难，红25军决定南渡泾河的支流讷河。
8月21日，红25军徒步渡讷河时，部队刚过了一半，山洪暴发，河水突涨，军直属队和223团被阻于纳河北岸。就在这时，敌35师趁机发动突袭。先头部队均渡河，难以回援，后卫部队背水作战，形势极为不利。
吴焕先带领交通队和学兵连100多人，从河边冲到塬上，直插敌阵。他向战士们振臂高呼：“同志们！压住敌人就是胜利，决不能让敌人逼近河边！一定要坚决地打！”战士们不顾泥泞路滑，迅速抢占了制高点，从侧翼向敌人发起冲击。
223团3营在重机枪火力的掩护下，集中力量实行反击，形成对峙夹攻之势。战斗在激烈进行时，吴焕先不幸中弹牺牲。这一噩耗，激起指战员们对敌人的无比仇恨，与敌人拼刺刀肉搏，将敌人压到一条烂泥沟里，全部歼灭，并击毙了敌军团长。
吴焕先牺牲后，徐海东带交通队把他的遗体送过河，亲自给他洗了身体，穿上他最爱穿的一件青呢大氅，进行了安葬。
鄂豫陕省委召开会议，决定徐海东任红25军军长，程子华代理省委书记兼政委，戴季英任军参谋长，郭述申任军政治部主任。同时对部队作了和陕甘红军会师的政治动员，要求部队虚心向兄弟的陕甘红军学习。
红25军派人到处搜集报纸，访问客商，极力寻求有关中央红军的消息。截断西兰公路长达十八天，敌人不得不一再抽调兵力对付红25军，起到了牵制敌军，配合中央红军北上的积极作用。
通过泾河后，在合水县板桥镇，军直属队和大部队已经出发，因为负责同志战前动员时间过长，使掩护部队出发晚，敌人骑兵部队袭来。负责断后掩护的徐海东不得不主动出击，掩护主力突围。敌人骑兵机动性强，从两翼包围上来，掩护部队被冲散。徐海东骑马撤退，敌骑兵紧追不舍，大声喊道：“要捉活的。”所幸大部队及时回援，打退了敌人，救出了徐海东。
1935年9月15日，红25胜利到达延川县永坪镇。至此，全军总共有3700百多人，比出发时还多了1000人左右，是长征中最后一支出发的红军队伍，却是第一个到达陕北的。
