导读
在第24届“全球肺癌关爱月”来临之际，全球对肺癌诊疗前沿突破的讨论愈发热烈。肺癌是我国第一大瘤种，长期以来严重威胁着我国人民的生命健康，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌新发病例总数的75%。由于早期筛查体系尚不完善，NSCLC患者在确诊时常常已经处于晚期。但随着近年来免疫治疗等新兴治疗手段在肺癌领域不断取得突破，越来越多的晚期NSCLC患者已经能够通过合理的治疗取得长期生存，NSCLC也逐步向着“慢病化”管理迈进。
作为一款我国自主研发的PD-1抑制剂，卡瑞利珠单抗是免疫治疗药物中的优秀代表之一。在针对晚期非鳞NSCLC的CameL研究以及晚期鳞状NSCLC的CameL-sq研究中，均展示出优异的总生存期（OS）获益，中位OS均超27个月。作为当前唯一拥有中国人群5年OS数据的CameL研究中，31.2%的患者生存期超过5年，达到临床治愈，充分展示出免疫治疗的长生存获益。
为进一步验证卡瑞利珠单抗在真实临床环境中的效果，分享免疫治疗在临床中的应用经验，本期特别邀请到上海市肺科医院吴凤英教授，为我们带来一例Ⅳb期肺腺癌患者在使用卡瑞利珠单抗联合治疗过程中获得长期生存的病例分享，并围绕晚期NSCLC免疫治疗这一话题展开探讨。
专家简介
吴凤英 教授
上海市肺科医院肿瘤科副主任，主任医师，副教授，博士生导师
中国初级保健基金会肺癌专委会办公室主任
上海市医学会肿瘤专科分会青委副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会常委
CSCO Young青年委员
上海市抗癌协会肺癌靶向与免疫专业委员会委员
上海女医师协会肺癌专委会委员
上海市医学会呼吸病学青年委员
上海市医学会呼吸分会肺癌专委会会员
参编《中华医学会肺癌临床治疗指南》、《肺部肿瘤学》《内科危重病学》、《肿瘤化疗一本通》等著作，获得 2016年WCLC mentorship奖，作为团队主要成员获得中国抗癌协会科技奖一等奖、上海市科技进步奖一等奖。
基本情况
基本信息：女性，55岁
主诉：2017年6月20日出现声音嘶哑
既往史：无特殊
吸烟史：无吸烟史
药物过敏史：无
家族史：否认家族肿瘤史
现病史：2017年6月当地医院胸部CT示左肺占位，考虑恶性病变可能
体格检查：身高162cm，体重49kg，体温36.8℃，脉搏78次/min，呼吸20次/min，血压125/75mmHg，左肺呼吸音低，查体可触及左侧锁骨上淋巴结肿大，约花生米大小，质韧，无压痛。
辅助检查
影像学检查：CT可见左肺上叶可见一软组织密度肿块，形态不规则，有分叶，伴纵隔肺门淋巴结增大，左上肺动脉受侵；两肺结节，转移可能；左侧肾上腺结节
图1 2017-7-11 CT
MRI可见左侧额叶结节，增强后T1WI、FLAIR呈异常高信号
图2 2017-7-11 MRI
病理检测：（左锁骨上淋巴结穿刺）提示转移性腺癌，酶标结果提示肺来源的腺癌，免疫组化结果：TTF-1（+），NapsinA（-），P40（-），CK5/6（-）
基因检测：EGFR/ALK/ROS1/BRAF/KRAS均为阴性
临床诊断
左肺上叶Ⅳb期腺癌（cT4N3M1c）
双侧肺叶转移、左肾上腺转移、脑转移
驱动基因阴性
治疗过程
一线治疗方案
2017.7.28-2017.11.12：予以患者卡瑞利珠单抗200mg+培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC 5）治疗，每3周一周期；
2017.9.12患者出现2度贫血，暂停治疗；
纠正贫血后，2017.9.30恢复治疗，共计治疗4周期。
疗效评价
治疗2周期后疗效评估为部分缓解（PR）：2017.9.7 胸部CT及头颅MRI提示示左肺上叶肿块较前缩小，伴纵隔肺门淋巴结增大；双肺部分结节较前缩小、减少；左侧肾上腺结节较前明显缩小；脑转移灶明显吸收。
图3 2017.9.7 影像学随访与2017.7.11基线对比
治疗4周期后，影像学提示左肺上叶肿块持续缩小，直径约为22.5mm，患者维持PR。
图4 2017.10.20 影像学随访与治疗2周期、基线时对比
免疫联合化疗维持治疗阶段
2017.11.13-2019.7.24：予以患者卡瑞利珠单抗200mg+培美曲塞（500mg/m2）维持治疗，每3周为一周期，共计35周期；
疗效评价
维持治疗近1年后，2019.7.17胸部CT示左肺上叶肿块持续缩小，肿块直径由治疗前37.6mm缩小至14.3mm，并趋于稳定，维持PR。
图5 2019.7.17 影像学随访
单纯化疗维持治疗阶段
2019.8.14-至今：培美曲塞（500mg/m2）单药维持治疗，每3周为一周期。
疗效评价
维持治疗7年后，原发灶与转移灶均持续获益。最近一次随访为2024.8.12，胸部CT和头颅MRI显示左肺上叶肿块与左侧额叶结节无明显变化，原发灶肿块直径维持在12mm左右，疗效评估维持PR。此时患者PFS已达84个月余。
图6 2024.8.12 影像学随访
不良反应
患者于2017.9.12出现2度贫血并暂停治疗，对症处理后于2017.9.30恢复治疗；
化免维持治疗期间曾出现轻度毛细血管增生（RCCEP）和轻度恶心、便秘，均未影响治疗；
专家点评
1.该病例为一例驱动基因阴性的晚期肺腺癌伴多处转移患者。您认为在制订治疗方案时，选择卡瑞利珠单抗联合治疗的主要原因有哪些？卡瑞利珠单抗联合化疗又为何能在仅仅2周期治疗中帮助患者实现部分缓解？
吴凤英 教授
上海市肺科医院
CameL研究是首个晚期针对中国NSCLC患者开展的一线免疫联合化疗的III期临床试验，其研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗的中位OS超过27个月，且31.2%的患者可达到5年生存。该例患者驱动基因检测为阴性，基线肿瘤负荷较大，通过卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗后，2周期即实现部分缓解，表明免疫治疗与化疗的协同作用在短期内产生显著效果。在CameL研究中，治疗2个周期后，近70%的患者显示出肿瘤负荷的显著降低，与该病例快速缓解表现相一致。
2.该病例中的患者在维持治疗中保持PR，PFS已经超过84个月，十分令人欣喜。您这为这一长期缓解的机制是什么？是否来自于免疫治疗的“长拖尾效应”？
吴凤英 教授
上海市肺科医院
目前一线单纯化疗的疗效已进入平台期，中位PFS约为6个月。而该例患者在维持治疗中保持PR，PFS已经超过84个月，得益于免疫治疗的“长拖尾效应”，患者即使在治疗结束后，仍能依靠自身免疫系统和化疗药物控制疾病。CameL研究中也显示，部分患者即便停药，仍能维持病情稳定，这与免疫系统的长期反应有关，也是免疫“长拖尾效应”的体现。
3. 对于这一病例中患者出现的不良反应，临床中应当如何管理？您会如何评价卡瑞利珠单抗联合化疗方案的安全性？
吴凤英 教授
上海市肺科医院
该患者在用药期间出现皮肤毛细血管增生症，表现为皮肤上的红色小疙瘩，类似于蚊虫叮咬后的小肿块，有时会增大并突出。由于摩擦可能导致疙瘩破裂出血，需关注护理事项：首先，需叮嘱患者保持皮肤清洁，防止破裂部位感染；其次，尽量避免摩擦，减少出血带来的心理不适。此外，若疙瘩数量较多，影响胸背部或面部美观，可选择物理治疗处理，如激光治疗；药物方面则可使用抗血管生成药物来减缓症状。
虽然患者在治疗初期出现了轻微的毛细血管增生症，但随着用药时间延长，该症状逐渐减轻，停药后完全消退，且无其他严重不良反应。期待未来能有更多卡瑞利珠单抗相关的安全性证据，让其更好地应用于临床。
4.在免疫治疗时代，我们看到越来越多的晚期NSCLC患者像本病例中一样实现了长期生存。在这种“长生存”时代，晚期NSCLC患者的管理要点发生了哪些变化？
吴凤英 教授
上海市肺科医院
对于非小细胞鳞癌患者，三线治疗的选择并不多，尤其是对于已经使用过吉西他滨的患者。考虑到患者年龄较大，耐受其他化疗方案的可能性低，免疫再挑战是一个合理的选择。尽管目前免疫再挑战的临床研究证据不多，但有研究表明，在一线免疫治疗失败后，穿插化疗再进展后重启免疫治疗或免疫联合抗血管生成药物治疗，可能比直接跨线使用免疫治疗的患者有更好的疗效。因此，对于这位患者，如果多西他赛耐药后，重启免疫治疗可能是一个获益较大的选择。目前免疫再挑战的相关研究也正在进行中，未来可能会提供更多的证据来指导临床实践。
病例总结
该患者是一例Ⅳb期（cT4N3M1c）肺腺癌患者，伴有双侧淋巴结转移、左肾上腺转移和脑转移，驱动基因检测为阴性。患者共接受了4个周期“卡瑞利珠单抗+培美曲塞+卡铂”方案一线治疗，2周期后即实现部分缓解（PR）；之后改为卡瑞利珠单抗+培美曲塞维持治疗35个周期；后改为培美曲塞单药维持治疗至今。在维持治疗及后续随访期间，患者原发灶持续缓慢缩小，并趋于稳定，且疗效评估持续保持PR。在治疗期间，不良反应均在可控范围内。截至最后随访日，患者的PFS已逾84个月，整体状态良好。
撰写：Adipocyte
审校：Adipocyte
排版：Yian
执行：Squid
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